·專家述評·
謝席勝 劉開翔 占志朋
(川北醫學院第二臨床學院·南充市中心醫院腎內科, 四川 南充 637000)
【摘要】慢性腎臟病(CKD)已成為全球性公共健康問題，大量醫療費用的支出對公共衛生資源的利用帶來了巨大挑戰。規范合理的評估、定期的健康教育和健康生活方式的實施、綜合管理CKD相關危險因素，對延緩CKD 進展、防范心血管事件、改善患者生存質量具有重要意義。本文就CKD關鍵終點的保護進行了評述。
【關鍵詞】慢性腎臟病； 評估； 綜合管理； 終點保護
執行編委簡介：謝席勝，博士、教授，碩士生導師。腎內科主任，大內科副主任。四川省學術技術帶頭人，四川省衛生廳首屆有突出貢獻中青年專家。《西部醫學》編委。發表專業論文100余篇，其中SCI收錄20余篇。有國家發明專利1項，獲四川省科技進步1等獎和3等獎各1項，南充市科技進步1等獎1項、2等獎2項；四川省中醫藥科技進步2等獎和四川省醫學進步2等獎各1項。
慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease，CKD)目前已經成為全球性公共健康問題。美國最新流行病學調查顯示，CKD患病率為18.8%，較2004年增長了13.1%[1]。在歐洲，因為地區不同，CKD發病率為9.2%～12.5%[2]。在亞洲國家，日本和韓國的患病率分別為12.9%、13.7%[3-4]。中國2012年發表的CKD調查顯示，成年人的患病率為10.8%，據此估計，中國至少約有1.2億CKD患者[5]。2010年一項全球性疾病負擔調查顯示，CKD是全球排名第18位死因[6]。在CKD患者中，有50%的患者合并心血管疾病，更加劇了患者的高死亡率[7]。CKD患者一旦發展到終末期腎病(End stage renal disease,ESRD)，則需要腎臟替代治療，其治療費用昂貴。美國2010年腎臟病數據系統(USRDS)報告顯示，CKD醫療費用占該國總醫療保險支出的5.9%；大量醫療費用的支出對公共衛生資源的利用帶來了巨大挑戰[8]。因此，如何合理規范地管理CKD患者、延緩CKD進展、降低心血管風險及死亡風險等終點事件是目前臨床的重大問題，也是國家和醫務工作者面臨的重大問題。
CKD是指各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙(腎臟損害病史大于3個月)，包括腎小球濾過率(glomerular filtratioin rate,GFR)正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常，及影像學檢查異常，或不明原因GFR下降[GFR<60 ml/(min·1.73="">2)]超過3個月。
1.1 CKD分期 目前CKD的分期采用的是病因-腎小球濾過率-白蛋白尿( Cause-GFR-Albuminuria，CGA) 分期[9]。 此分期方法除了強調病因和白蛋白尿的重要意義外，還將G3 期分為G3a期和G3b期，以進一步提示G3b與G3a相比，不良結局風險顯著升高[9-10]。這種分期方法進一步規范了臨床醫師對患者病因的尋求、對蛋白尿控制的關注及充分認識隨GFR下降患者腎臟及心血管風險提高。關于GFR的計算，2012年KDIGO指南推薦應用CKD-EPI公式，認為按照此計算的eGFR更接近實際的腎小球濾過率(mGFR)。近期研究也表明，與mGFR比較，CKD-EPI公式計算的GFR具有偏移度最小且準確性高，以及與CKD患者全因死亡、心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)死亡及ESRD發生率關系最密切的優勢，值得推廣使用。英國國立健康與臨床優化研究所(NICE)指南指出，在檢測和確定蛋白尿時，對于蛋白尿水平較低的患者，建議使用尿蛋白肌酐比(ACR)以提高診斷的敏感性；對于尿蛋白水平較高的患者(ACR≥70 mg/mmol)，定量和監測蛋白尿可以應用總蛋白/肌酐比值；糖尿病患者早期診斷腎臟損害建議使用ACR[9]。
1.2 CKD的評估
1.2.1 CKD的風險評估 NICE指南指出，根據GFR及尿ACR不同程度進行分期：隨GFR和ACR進展，CKD患者不良事件風險是逐漸增加的；對CKD患者進行風險評估，隨著風險的增加，其監測頻率也要增加[9]。
1.2.2 CKD進展的評估 根據NICE指南，CKD加速進展指： 1年內GFR持續降低≥25%或GFR分期進展，或者每年GFR持續下降15 ml/(min·1.73m2)。快速進展型CKD定義為：每年GFR持續降低>15 mL/(min·1.73m2)[9]。對于以上兩種情形的患者，更強調需要密切觀察，強化治療，以盡可能遏制快速進展的趨勢，改善患者預后。
1.2.3 CKD患者的監測頻率 對于CKD患者的管理，定期隨訪和監測非常重要。KDIGO指南建議基于GFR和蛋白尿分級來指導患者監測頻率，NICE指南也給出了同樣的指導建議[9]。臨床醫師應該熟知CKD的分級及檢測頻率，同時也應該盡可能讓患者及家屬知曉，以讓患者自覺接受定期隨訪，最終及時調整診療方案。
1.2.4 CKD進展預測因子篩查 臨床醫師應關注和排查CKD進展的預測因子，以正確預測患者預后，為患者提供更加個體化的治療建議和措施。CKD進展的預測因子包括：CKD的不同病因，發病時GFR和蛋白尿水平，年齡、性別、種族，血壓、血糖和血脂水平，吸煙、肥胖、既往心血管病史、持續腎毒性藥物暴露等[11]。
除了正確診斷及評估外，臨床醫師還要密切關注影響CKD預后的事件。與CKD終點結局關系密切的因素有GFR的下降，蛋白尿的加重，發生了急性腎損傷(AKI)，CKD急性加重，出現了各種并發癥(如貧血)，藥物毒性，代謝紊亂(如血糖、血脂、尿酸、血壓等控制差)，合并了心血管事件或心血管死亡、合并了營養不良、感染等[12]。
在以上這些影響CKD預后的事件中，對于腎科醫師，最需要關注的是患者CKD 基礎上的急性腎損傷(AKI)、慢性腎臟病急性惡化( AKI on CKD 或A/C)、心腦血管事件以及各種代謝指標長期達標等問題。A/C是指CKD 患者在病程中，由于各種原因引發GFR短時間內迅速下降的一種情況。目前認為CKD患者，短期內腎功能較原基礎水平下降50%，可診斷A/C。對于A/C，重在及時發現并明確診斷和有效糾正急性加重的因素，才有望改善甚至逆轉腎損害，故需要予以高度重視。
KDIGO指南指出慢性腎臟病急性惡化的危險因素有：①未控制的腎臟基礎疾病和CKD的急性加重; ②血容量不足( 低血壓、脫水、大出血或休克等); ③腎臟局部血供急劇減少(腎血管問題、收縮血管藥物的使用、降壓藥物劑量過大等); ④各種感染; ⑤使用腎毒性或過敏性藥物(如氨基糖苷類抗生素、解熱鎮痛藥、造影劑、高滲利尿劑、馬兜鈴酸類中藥等); ⑥嚴重高血壓未能控制；⑦其他器官功能衰竭( 如心功能衰竭、嚴重心律失常、嚴重肝衰竭、溶血等); ⑧尿路梗阻等[10] 。對于CKD進展突然加快的患者，臨床醫師需要結合以上八個方面進行排查，以盡早明確原因，對導致CKD惡化的危險因素給予積極有效干預，給患者盡可能延緩CKD進展的機會。
3.1 CKD患者需重視心血管事件的控制 CKD是CVD的獨立危險因素。研究表明，即使健康人腎功能的輕度下降就可引起左心室的一些變化，損害心臟的收縮功能[13-14] ,CKD患者中心血管疾病的患病率高達63%[15]。另一方面，CVD是CKD最常見的并發癥和死因，腎臟與心血管系統之間共享交叉病理機制，共同影響CKD進程、預后及終點事件的發生[16]。大規模前瞻性、觀察性隊列研究結果顯示，eGFR降低和尿蛋白增高與CVD的患病率密切相關 [15,17]。因此，英國學者指出，CKD更適合被定義為心血管腎臟損害(Cardio-Kidney-Damage)[18-19]。基于以上背景及事實，要降低CKD死亡，改善CKD終點事件，重視心血管風險的管控至關重要。當下，隨著治療理念的進步，對CKD心血管獨立危險因素的管理逐漸向總體臨床事件下降管理變遷，這一治療理念的更新，更有助于控制心血管事件的下降，延長CKD患者的生命。多項研究表明，生活干預、降壓、調脂可以通過心腎保護同時延緩CKD和CVD的發生與發展[16]。
3.2 CKD患者的血壓管理及腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system,RAS)阻斷劑的應用 關于血壓控制目標值，NICE指南指出，要將收縮壓控制在140 mmHg以下(目標范圍120～139 mmHg)， 舒張壓在90 mmHg以下；對于CKD伴有糖尿病并且ACR大于70 mg/mmol(分層為A3)的患者，要將收縮壓控制在130 mmHg以下(目標范圍120～129 mmHg)，舒張壓在80 mmHg以下[9]。近期研究表明，對于2型糖尿病腎病患者實現高血壓和蛋白尿達標，減少心血管事件是一個較大挑戰；對于此類人群，腎功能衰竭是一種比死亡更頻繁的事件[20]。另外，透析患者血壓過低同樣會顯著增加死亡風險[21]。國外大樣本研究顯示，CKD非透析患者最佳收縮壓可能在130～160 mmHg之間，透析患者最佳收縮壓可能在155 mmHg[22-23]。因此，血壓的控制目標可能還需因具體人群而不同，對糖尿病患者、老年、透析患者，其血壓的控制目標需要個體化設定，以獲得最大的收益。
CKD患者血壓管理是CKD管理中重要和行之有效的一個措施。CKD患者降壓治療有三個目標：降壓達標；改善血管病變，延緩CKD進展；減少心血管并發癥，改善終點事件。其中，血壓達標是基礎。根據NICE指南，CKD患者降壓藥的選擇，建議為符合條件的CKD患者提供一種低成本的RAS拮抗劑，不提倡聯合提供RAS拮抗劑[9]。一個納入7項研究，9287例CKD患者的Meta分析評估了強化降壓治療對CKD患者腎臟和心血管的作用。這個研究證實，強化降壓治療降低了CKD患者腎衰風險和ESRD死亡風險，有更多心血管獲益[24]。2016年另一篇Meta分析顯示，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物可長期、顯著降低患者血壓，改善心腦血管(如卒中)結局[25]。 另外，對于CKD患者血壓的控制，也要重視降壓的基礎治療，包括健康的飲食，適當的運動，加強壓力管理等[26]。
3.3 CKD患者的血脂管理及他汀類藥物的應用 CKD患者作為心血管事件的高危人群，要高度重視其血脂的控制，以改善心腦血管預后、降低死亡風險。積極治療原發病的同時重視CKD患者血脂的調整也逐漸成為腎科醫師的共識。2013年KDIGO發布了CKD患者血脂臨床管理指南為CKD患者的血脂管理提供了科學指導。與其他指南相比，KDIGO指南更加強調了他汀在降低CKD患者心血管風險方面的核心地位、擴大了他汀治療的目標人群、放棄了降膽固醇治療的目標值。其要點如下：①新診斷的成年CKD患者需檢驗血脂參數，評價血脂狀況，并應用他汀類藥物；②建議年齡≥50歲、eGFR<60>2)的CKD患者應用他汀治療；③未行血液透析與腎臟移植且年齡18～49歲CKD患者，若存在至少一種下列情況時應接受他汀治療：確診冠心病、糖尿病、缺血性卒中、10年心臟性死亡或心肌梗死風險<>[27]。 2016年歐洲動脈粥樣硬化學會(EAS)血脂異常管理指南指出，CKD患者的血脂管理控制低密度脂蛋白膽固醇是治療的首要目標，在 CKD 2～4 期，LDL-C 控制目標應當是低于1.8 mmol/L。
血脂代謝異常可發生在CKD的各個階段。所有CKD患者無論是否合并CVD，均是CVD高危人群，同時， CKD也是公認的CVD獨立風險因素。動脈粥樣硬化是CKD和CVD疾病進展的共同通路。既往研究表明，eGFR 與全因和 CVD 死亡率之間呈反比，eGFR越高，全因和CV死亡率越低[28]。控制血脂是預防CKD患者發生心血管疾病的重要措施。動脈硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)預防指南建議，CKD 患者應使用他汀類藥物以降低ASCVD的發生風險。多個大型隨機對照研究表明，阿托伐他汀等他汀類藥物可改善腎功能，并減少ASCVD事件的發生 [29]。
2016年發表的HOPE-3研究，是為論證無心血管病史的中等程度心血管病風險的患者單獨或聯合應用瑞舒伐他汀或坎地沙坦/氫氯噻嗪能否降低患者主要不良心血管事件風險(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心臟驟停復蘇、心力衰竭和動脈血運重建等)。此研究共納入12 705例受試者，采用2×2析因設計，分別比較瑞舒伐他汀(10 mg)與安慰劑，或坎地沙坦(16 mg)/氫氯噻嗪(12.5 mg)對受試者終點事件發生率的影響，中位數隨訪時間5.6年。研究結果發現，降膽固醇治療或降膽固醇聯合降壓治療可降低受試者復合終點事件發生率。
因此，CKD患者的血脂管理，對患者心血管事件風險的降低有積極的作用，合理使用他汀類藥物，也是延緩CKD和CVD進展的有效措施。
3.4 積極控制CKD患者尿酸水平 近年來，CKD合并高尿酸血癥的問題越來越得到腎科醫師的關注，高尿酸血癥增加了腎臟和心血管危險性，同時，高尿酸也是CKD進展的獨立危險因素，其危險性甚至高于蛋白尿。加強CKD患者高尿酸血癥的管理十分重要，改善生活方式是其治療的基礎，早期干預和綜合管理是其治療的核心[30]。對于CKD合并痛風的患者，尿酸應降至 360 μmo/L 以下，合并腎尿酸結石者降至 300 μmo/L 以下[31]。
3.5 積極控制CKD患者血管鈣化和貧血 血管鈣化在CKD心血管事件及死亡事件中的作用目前備受關注。其中高血磷是引起心血管鈣化的關鍵因素，血磷升高造成軟組織鈣化和血管鈣化可能是增加 CKD 患者心血管疾病危險性增高的原因之一，是非糖尿病維持性血透患者晚期動脈硬化顯著的獨立危險因素[32]，故需要加強CKD患者高磷問題的管理。
貧血是 CKD 患者常見的并發癥之一。貧血不僅影響患者生活質量，而且會導致多種心血管疾病，如左心室肥大、心絞痛、缺血性心肌病甚至心力衰竭等，且貧血的嚴重程度與患者死亡率相關。按照指南糾正CKD患者貧血狀態，維持最小的血色素的變異，具有重要臨床意義。
4.1 有效的護理管理可改善CKD患者的預后 一項納入2379例CKD患者的研究，觀察了對所有患者按照指南來進行管理并給予改善生活方式健康教育的作用，這個研究特別加強了全科醫師和腎臟專科醫師之間有效的合作。結果發現，一個先進的CKD護理團隊對早期CKD患者的管理具有積極的影響，延緩了CKD的進展，其效果對CKD3期有蛋白尿的患者更為突出[33]。在一個護士參與CKD健康管理的隨機對照研究中，患者隨機分為普通護理組和健康管理護理組。健康管理護理組給予了干預患者生活方式、提高用藥依從性以及CKD相關宣教，平均隨訪了5.5年。結果發現，健康管理護理組的患者在血壓、蛋白尿、低密度脂蛋白膽固醇的控制以及規律服藥等方面有更好的依從性，終點事件(死亡、進入ESRD、肌酐增加 50%)發生率較對照組降低了20%，延緩了腎臟病進展，改善了患者的預后[34]。另一個研究，觀察了2005 年～2010 年從社區篩選的 600 名患者，在慢性腎臟病的風險因素，心血管疾病等方面對這些患者進行有計劃地宣教。研究結束時發現，患者的一些重要臨床受益均與這個教育密切相關[35]。 因此，這些低成本、無風險的干預措施，對CKD患者的預后具有非常重要而深遠的影響，值得我們花時間和精力去實施。
4.2 CKD患者生活方式的干預 在引起慢性腎臟病的疾病中，與生活方式密切相關的因素起到越來越重要的作用，如糖尿病、高血壓、高脂血癥、高尿酸血癥等。因此，某種意義上慢性腎臟病也是一種生活方式病。實踐證明，CKD患者控制鹽、過多熱卡和高蛋白的攝入、改變不健康的飲食習慣、增加運動量、保持理想體重、戒煙等可以有效延緩腎功能損害的進展[26]。在CKD患者中實施健康生活方式，將其作為CKD基礎治療的重要部分，對改善CKD患者預后，減少心腦血管病變和終點事件有及其重要的作用。
4.3 CKD患者的鍛煉 CKD患者應該定期進行鍛煉，以改善整體健康。缺乏體力活動會導致日常生活活動減少、生活質量降低。通過鍛煉，可增加CKD患者肌肉，骨骼和關節的力量，改善患者平衡和協調，防止跌倒，保持患者的獨立性。此外， CKD患者常合并心血管疾病，有較高的死亡風險。通過增加CKD患者的體力活動，可以降低心血管疾病的風險和死亡風險。最新的改善全球腎臟病預后的臨床實踐指南推薦，CKD患者應從事體力活動，至少每天30分鐘，每周5次[36]。在臨床工作中，醫護人員根據患者具體病情，指導患者實施其能耐受和堅持的鍛煉方式，與飲食治療一樣，作為CKD基礎治療的重要部分。
4.4 綜合管理CKD進展的所有危險因素，改善CKD患者預后 除血壓、血糖、血脂、尿酸外，CKD進展的重要危險因素還有肥胖、代謝性酸中毒、貧血、磷代謝異常、吸煙等。對CKD患者所有危險因素進行全面、合理、規范的管理才能有效的改善CKD患者的預后。但是，對所有危險因素進行規范化管理，無論對醫師還是患者，均是一個挑戰。
對于CKD患者關鍵終點的保護，涉及規范診斷、規范評估和綜合管理諸多方面。CKD進展的諸多危險因素需要強化管控、力求達標。同時，簡化藥物組合，減少藥物副作用，以使CKD患者最大獲益，降低死亡及心血管風險。CKD規范化管理和終點事件保護的目的是使患者保存勞動力，維持較高的生活質量，減少致死、致殘，回歸社會。實現這一目標，除了規范化地診斷治療和綜合管理，還需要提高廣大群眾、基層醫師、政府官員和政策制定者對 CKD 危險因素和預防措施的知曉程度及加強對相關知識的普及。實施這些具有重大意義的預防性計劃，除了現有的治療模式，還需要更加重視教育及培訓。因此，CKD規范化管理和關鍵終點的保護是復雜而艱巨的，對腎科醫師而言，任重道遠。
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The key endpoint of protection of chronic kidney disease
XIE Xisheng， LIU Kaixiang, ZHAN Zhipeng
(Department of Nephrology, Nanchong Central Hospital, The Second Clinical College of North SichuanMedical College, Nanchong 637000, Sichuan, China)
【Abstract】Chronic kidney disease (CKD) is a worldwide public health problem, with high cost of therapy, and poses a great challenge to the utilization of public health resources. The standardized and reasonable assessment, regular health education, implementation of a healthy lifestyle and integrated management of CKD-related risk factors are important on delay the progress of CKD, prevent cardiovascular events and improve the quality of life in CKD patients. In this paper, the protection of key endpoints of CKD is reviewed.
【Key words】Chronic kidney disease; Assessment; Integrated management; Endpoint protection
基金項目：四川省科技廳中西醫結合腎臟病防治四川省青年科技創新研究團隊(2011JTD0022);“默沙東制藥有限公司-南充市中心醫院高血壓、血脂異常、2型糖尿病社區綜合管理項目”基金資助(20100167)
【中圖分類號】R 692
【文獻標志碼】A
doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2017.02.001
(收稿日期：2016-10-20；編輯： 張文秀)
