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·論著·

骨髓活檢在不明原因發熱中的診斷價值*

李琳1 鄒艷1 張文燕1 吳霞1 丁文雙1，2 趙莎1 劉衛平1

(1.四川大學華西醫院病理科， 四川 成都 610041；2.廣州市第一人民醫院病理科， 廣東 廣州 510180)

【摘要】目的 探討骨髓活檢(BMB)在不明原因發熱(FUO)診斷中的價值。方法 收集2012年1月1日至2012年12月31日四川大學華西醫院病理科以發熱待診行BMB的患者349例，符合納入標準者131例。結果 31例FUO患者的BMB檢查陽性(23.7%)，大多數為淋巴造血系統疾病(25/31，80.6%)，余為感染性疾病(6/31，19.4%)。32例臨床病因診斷為血液系統疾病的患者BMB陽性率為78%(25/32)，59例臨床病因診斷為感染性疾病患者的BMB陽性率僅10.2%(6/59)。除外感染性肉芽腫病變(如結核)和黑熱病，多數感染性疾病和免疫系統疾病的BMB病理表現無特異性。單因素分析發現B癥狀(除發熱外)、肝大、脾大、血小板計數降低、白細胞計數降低、中性粒細胞百分比降低、總膽紅素升高、堿性磷酸酶升高和LDH升高對BMB具有預示作用。多因素分析發現血小板計數降低具有獨立的預示作用。結論 BMB是FUO的血液系統疾病病因診斷的有效手段。B癥狀、肝脾大、血小板計數降低、白細胞計數降低、中性粒細胞百分比降低、總膽紅素升高、堿性磷酸酶升高和乳酸脫氫酶升高可作為FUO診斷中BMB的應用指征，而血小板計數降低具有獨立的預示價值。

【關鍵詞】骨髓； 活檢； 不明原因發熱

不明原因發熱(Fever of unknown origin，FUO)最早于1961 年由Petersdorf 和Beeson定義為“發熱

持續3周以上，體溫超過38.3 ℃，且住院1 周未能確診”[1]。1999 年我國發熱性疾病研討會將其定義為“發熱持續3周以上，體溫超過38.3 ℃，經詳細詢問病史、體格檢查和常規實驗室檢查仍不能明確診斷者”[2]。臨床上，FUO病因復雜包括感染性疾病、腫瘤性疾病、結締組織疾病、藥物熱和功能性發熱等；診斷手段多樣，但準確率參差不齊，診斷困難。國內報道FUO的臨床病因診斷率為80%～92%[3]，以感染性疾病最常見，其次是結締組織疾病和腫瘤性疾病[4-7]。作為FUO的診斷方法之一，骨髓活檢(Bone marrow biopsy，BMB)已被證明是有意義的診斷手段，診斷率為12.1%～28.6%[8-12]，其應用指征尚無統一標準。為此，我們回顧性分析了131例行BMB的FUO病例的臨床特征及實驗室檢查結果，以探討FUO患者行BMB的實用性參考指征。

1 資料與方法

1.1 病例來源 收集2012年1月1日至2012年12月31日四川大學華西醫院病理科以發熱待診進行BMB的病例共349例；其中符合FUO標準的病例174例，最終入組131例，其中男72例，女59例，平均年齡43歲。納入標準：①發熱持續3周以上，體溫超過38.3 ℃。②無明確的惡性腫瘤或特殊感染病史(入院時有明確結核和HIV感染者排除在外)。③行骨髓檢查前未使用免疫抑制劑。所有病例均為住院患者，完善系統病史回顧、查體、血常規、肝腎功能、尿液檢查、凝血功能、C反應蛋白、血沉、輸血前全套和免疫相關指標檢查等。所有患者均進行過一項或多項影像學檢查，包括B超、X線、CT和MRI。采用入院就診首次檢查結果進行分析如下。

1.2 方法 BMB標本為髂骨穿刺標本，經10%中性緩沖福爾馬林固定、脫鈣、石蠟包埋，常規蘇木精-伊紅染色、網織纖維染色(FOOT染色)和髓過氧化物酶(MPO)免疫組化染色，必要時加做診斷相關的免疫組化染色和特殊染色(如抗酸染色)。

1.3 統計方法 數據分析采用SPSS 23.0軟件進行。將所有實驗室檢查資料進行分組分為正常、升高或降低，然后采用

2檢驗分析。為了確定哪些因素可以作為BMB陽性診斷的獨立預示因素，進一步采用二分類logistic回歸分析。單因素分析采用2檢驗，多因素分析用logistic回歸。P<>

2 結果

2.1 臨床病理特征 131例符合納入標準的FUO患者發熱21至1095天，平均發熱時長60天，中位發熱時長48天；其中皮膚瘙癢和皮疹者分別為8例和22例， B癥狀(除發熱外)、肝大、脾大者分別為22、22和60例，淺表和深部淋巴結的腫大者分別為42和35例。

2.2 臨床病因診斷及BMB病理診斷結果 131例行BMB的FUO患者的臨床病因診斷以感染性疾病(59/131，45.0%)最為多見，其次是血液系統疾病(32/131，24.4%)和免疫系統疾病(17/131，13.0%)；31例患者的BMB檢查陽性(陽性率23.7%)，病理診斷絕大多數為淋巴造血組織疾病(25/31，80.6%)，余為感染性疾病(6/31，19.4%)，見表1。31例FUO患者BMB檢查陽性病理診斷結果見表2。

表1 131例FUO的臨床病因診斷和對應的骨髓活檢陽性診斷例數

Table 1 The clinical etiological diagnosis of 131 patients with FUO and the positive diagnosis of bone marrow biopsy

表2 31例FUO患者BMB陽性的病理診斷

Table 2 The positive pathological diagnosis of BMB in 31 patients with FUO

2.3 BMB陽性診斷的臨床實驗室指標分析 131例患者的BMB檢查陽性者31例(23.7%)，陰性者100例(76.3%)。對該兩組病例的臨床病理特征和實驗室檢查指標進行單因素分析，發現B癥狀(除發熱外)、肝大、脾大、血小板計數降低、白細胞計數降低、中性粒細胞百分比降低、總膽紅素升高、堿性磷酸酶升高和LDH升高均有統計學意義(表3)。經過多因素logistic回歸分析，僅血小板計數降低差異有統計學意義(表4)。

表3 31例BMB陽性診斷患者和100例BMB陰性診斷患者的臨床特征和實驗室檢查指標

2檢驗

Table 3 The Chi-Square test of clinical features and laboratory parameters in 31 patients with BMB positive and 100 patients with BMB negative

表4 31例BMB陽性診斷患者和100例BMB陰性診斷患者的臨床特征和實驗室檢查指標Logistic回歸分析

Table 4 Logostic analysis of clinical features and laboratory parameters in 31 patients with BMB positive and 100 patients with BMB negative

3 討論

FUO病因復雜，不同病因的治療途徑不一。131例患者以男性較多(男女比約1.2∶1)，且多為青壯年(中位年齡43歲)，中位發熱時長達48天，臨床診治甚為棘手。FUO的病因以感染性疾病最常見，其中結核占感染性疾病的11.9%～43.6%，其次為結締組織疾病和腫瘤[4-7]。本組131例患者的臨床病因診斷以感染性疾病(45.0%)最為多見，其次是血液系統疾病(24.4%)和免疫系統疾病(13.0%)。

FUO檢查手段多樣，包括實驗室檢查、影像學檢查、內鏡和病理檢查等,目前尚無統一的診斷路徑。BMB作為一種有創性的檢查，一般不作為首選的診斷方法[8]。本研究結果表明131例FUO患者行BMB檢查的陽性檢出率為23.7%(31/131)，其中淋巴造血組織疾病占80.6%(25/31)，余為感染性疾病(19.4%，6/31)。病理確診的淋巴造血組織疾病包括骨髓原發的髓系或淋巴細胞性白血病、骨髓增生異常綜合征，也包括繼發性霍奇金淋巴瘤和各種非霍奇金淋巴瘤，如彌漫大B細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤和血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤等的累及。其中，4例(12.9%)為EBV陽性T淋巴細胞或NK/T細胞增殖性疾病。該結果表明，對于血液系統疾病(特別是淋巴組織腫瘤)所致的FUO，BMB可以提供有效的診斷依據。

進一步比對131例患者的臨床病因診斷和BMB病理診斷，我們發現臨床診斷為血液系統疾病的BMB陽性檢出率達78%(25/32)，而感染性疾病的BMB陽性檢出率僅10.2%(6/59)。其中懷疑淋巴增生性疾病的4例患者，臨床最終診斷3例為淋巴瘤，1例噬血細胞綜合征。本研究BMB病理診斷4例EBV陽性T淋巴細胞或NK/T細胞增殖性疾病中，3例臨床最終診斷為侵襲性NK細胞白血病，這在國內外尚屬首次報道。僅3例BMB查見肉芽腫，臨床最終診斷2例為結核，1例為布魯氏菌病。

BMB在FUO的血液系統疾病的病因診斷方面具有顯著的優勢。經過單因素分析，發現B癥狀(除發熱外)、肝大、脾大等臨床表現和血象改變(血小板計數降低、白細胞計數降低和中性粒細胞百分比降低)、肝功能變化(總膽紅素升高、堿性磷酸酶升高)以及LDH升高對BMB陽性診斷均有預示作用。多因素分析發現血小板計數降低是BMB陽性診斷獨立的預示因素。鑒于本組FUO病例的病因中血液系統疾病比例達24.4%，且腫瘤性疾病均為淋巴造血組織腫瘤；這類疾病往往起病急、病情嚴重、病死率高；曾有報道，FUO相關的惡性腫瘤在診斷5年后，死亡率達到52%～100%[8，13]。結合BMB能夠客觀反應骨髓造血細胞增生狀況，對于血液系統疾病引起的FUO診斷準確且陽性率高這類優勢，對于懷疑血液系統疾病的FUO患者，臨床上應當早期進行BMB病理檢查。

4 結論

本研究表明BMB是FUO的血液系統疾病病因診斷的有效手段，其對EBV陽性T淋巴細胞或NK/T細胞增殖性疾病的診斷作用不容忽視；BMB也有助于結核和黑熱病等特殊感染的診斷。B癥狀、肝脾大、血小板計數降低、白細胞計數降低、中性粒細胞百分比降低、總膽紅素升高、堿性磷酸酶升高和LDH升高可以作為臨床FUO應用BMB的應用指征。血小板計數降低是BMB陽性診斷獨立的預示因素。

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(收稿： 2016-07-18； 修回： 2016-07-30； 編輯： 黎仕娟)

Study of diagnostic value of bone marrow biopsy in fever of unknown origin

LI Lin1, ZOU Yan1, ZHANG Wenyan1,et al

(1.Department of Pathology, West China Hospital, Sichuan University，Chengdu 610041，Sichuan，China；2.Department of Pathology, Guangzhou First People's Hospital, Guangzhou 510180, China)

【Abstract】Objective To determine the role of bone marrow biopsy (BMB) in the diagnosis of fever of unknown origin (FUO). Methods We reviewed 349 hospitalized patients diagnosed by fever and took BMB in Department of Pathology, West China Hospital of Sichuan University from January 1 2012 to December 31 2012. We identified 131 patients accepted criteria. Results 31of all the 131 patients (26.7%) were BMB positive. Most of the diagnoses were hematologic disorders (25/31, 80.6%). The others were infectious diseases (6/31,19.4%). BMB was positive in 25 of 32 patients with clinically diagnosed as hematologic disorders, and the positive rate was 78% (25/32), and the positive rate of infectious diseases was only 10.2% (6/59). Besides granulomatous disease (such as tuberculosis) and kala-azar, most of the BMB of infectious diseases and immune system diseases were non-specific. Univariate analysis revealed the following as the positive predictive parameters for taking diagnostic BMB: B symptoms (except fever), hepatomegaly, splenomegaly, thrombocytopenia, leukopenia, decreased of neutrophil percentage, increased of total bilirubin, elevated alkaline phosphatase and increased LDH levels. Multivariate analysis revealed thrombocytopenia was an independent predictive factor. Conclusion BMB is a useful ancillary procedure for making the etiological diagnosis of FUO with hematologic disorders. The following parameters have positive predictive value for take a diagnostic BMB: B symptoms (except fever), hepatomegaly, splenomegaly, thrombocytopenia, leukopenia, decreased of neutrophil percentage, increased of total bilirubin, elevated alkaline phosphatase and increased LDH levels. Thrombocytopenia is an independent predictive factor.

【Key words】Bone marrow; Biopsy; Fever of unknown origin

基金項目：國家自然科學基金(81272626；30900534)

通訊作者：張文燕，本刊審稿專家，E-mail:zhangwenyanpath@163.com

【中圖分類號】R 446.11； R 551

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.016