·論著·

人類免疫缺陷病毒感染者和獲得性免疫缺陷綜合征患者眼部病變相關的基礎與臨床研究

劉小偉1，葉俊杰1，耿爽1，徐海燕1，趙家良1，閔寒毅1，馬楠1，韓陽2，李太生2

中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院1眼科2感染內科，北京100730

【摘要】目的總結北京協和醫院眼科診治的人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者和獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者眼部病變的發病率及其臨床特征、治療效果和房水、淚液病毒學檢測結果。方法回顧性分析2001年1月至2015年12月在北京協和醫院眼科診治的223例HIV/AIDS患者的眼部并發癥的臨床特征和治療效果。其中男性157例，女性66例;平均年齡(39.2±9.7)歲(8.0～78.0歲)。對所有患者的感染方式、眼部并發癥的臨床表現、檢查、治療等進行回顧性分析。結果223例HIV/AIDS患者中，有眼部并發癥者99例(44.4%)，共156只眼，其中并發巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)視網膜炎64只眼(40例)，HIV視網膜病變54只眼(35例)，HIV/梅毒雙重感染合并眼底病變20只眼(13例)，免疫重建炎癥綜合征(immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)16只眼(10例)，慢性淚腺炎2只眼(1例)。CD4+T淋巴細胞計數小于50/mm3的HIV/ AIDS患者淚液分泌低于正常人(P=0.008)。在行高效抗逆轉錄酶病毒療法(highly active antiretroviral therapy，HAART)治療有效且血漿HIV檢測為陰性的16例HIV/AIDS患者的淚液中發現HIV-1病毒，中位病毒載量為2291(519，6667)拷貝/ml。結論在HIV/AIDS患者眼部病變中，CMV視網膜炎是AIDS晚期最常見的機會性感染，早期發現和及時給予全身及眼部治療，可改善患者的視力預后。患者血液HIV檢測陰性時，房水和淚液HIV仍持續陽性，提示防止HIV病毒播散，采取有效的預防措施至關重要。

【關鍵詞】人類免疫缺陷病毒感染/獲得性免疫缺陷綜合征;眼部病變;巨細胞病毒視網膜炎;房水;淚液;免疫重建炎癥綜合征

Med J PUMCH，2016，7(1):8－12

人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染/獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)為累及全身多系統的致死性疾病，是全球關注的公共衛生問題，近年來在我國發病率呈明顯上升趨勢。美國45%HIV感染者和AIDS患者出現眼部病變［1］，我國東南部地區報道23.7%～33.8%AIDS患者具有眼部并發癥［2-4］。尸檢報告證實95%患者有眼部病損，國外文獻報道1%～2%的患者眼部為首發病變［5］。因此了解HIV/AIDS眼部并發癥的患病率和臨床表現特點并在眼科臨床實踐中實施預防措施至關重要。我國北方地區AIDS患者的基本情況和眼部并發癥尚不十分清楚，本研究回顧性總結了2001年至2015年在北京協和醫院眼科診治的HIV/AIDS患者眼部并發癥的患病情況。

對象和方法

研究對象

回顧性分析2001年1月至2015年12月經北京協和醫院眼科診治的HIV/AIDS患者223例的臨床資料。共納入患者223例，其中男性157例，女性66例;年齡8.0～78.0歲，平均年齡(39.2±9.7)歲。平均眼壓(16.8±5.3)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。其中血源傳播101例(45.29%)，性傳播100例(44.84%)，垂直傳播1例(0.45%)，原因不明21例(9.42%)。

研究方法

所有患者均經本院感染內科確診，診斷標準依據2006年中華醫學會感染病學分會艾滋病學組制訂的艾滋病診療指南［6］。眼科就診時進行雙眼常規檢查，包括視力、裂隙燈顯微鏡檢查眼前節，散瞳檢查眼底，熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)等檢查。對其感染方式和癥狀進行詢問。其中34例患者接受了干眼癥問卷、淚膜破裂時間(breakup time，BUT)和淚液分泌試驗(Schirmer I test，SIt)檢查，作為病例組，以同時期在本院體檢的40名健康體檢者作為對照組，比較兩組干眼和淚液指標的差異;并進一步根據CD4+T淋巴細胞計數將病例組分層后與對照組分別進行比較。為7只眼(7例)施行了眼科手術，其中行更昔洛韋玻璃體注藥術5只眼;白內障摘除人工晶體植入術1只眼，術中抽取房水行HIV載量檢測;淚腺活檢術1只眼。16例AIDS患者(16只眼)采集淚液，進行HIV載量檢測。

結果

總體情況

223例HIV/AIDS患者中，具有眼部病變的患者99例(44.4%)，共156只眼。CD4+T淋巴細胞計數中位數為29.5(3～530)/mm3。所有患者均有視力下降或眼前漂浮物的主訴。其中巨細胞病毒(cytomegalo-virus，CMV)視網膜炎是最常見的并發癥(40.4%)，其次是HIV視網膜病變(35.4%)，其他并發癥包括梅毒性視網膜炎、免疫重建炎癥綜合征(immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)、視神經病變、并發白內障和慢性淚腺炎等(表1)。

眼科并發癥發生情況

淚液異常:病例組和對照組總體淚膜檢測差異無統計學意義，但病例組主訴眼干的比例明顯低于對照組(14.7%比40.0%，χ2=5.79，P=0.016)。對病例組進行分層分析，發現CD4+T淋巴細胞計數＜50/mm3的患者角膜熒光染色、BUT和SIt檢測結果低于對照組，其中SIt下降與對照組比較差異有統計學意義(t= 2.480，P=0.008)(表2)。

淚腺炎:1例，患者為33歲男性，確診為AIDS并行高效抗逆轉錄酶病毒療法(highly active antiretroviral therapy，HAART)治療4年。因雙側淚腺腫大就診，CD4+T淋巴細胞計數為449/mm3，行一側淚腺活檢，證實為慢性非特異性炎癥。給予局部曲安奈德淚腺部位注射后癥狀緩解。

并發性白內障:7只眼(7例，3.1%)伴發白內障，以晶狀體皮質混濁為主。其中1例患者左眼并發白內障，嚴重影響視力。經過HAART治療后，患者CD4+T淋巴細胞計數由33/mm3提高至300/mm3，血漿中HIV檢測陰性，轉眼科治療。眼部檢查:視力為右眼光感，左眼0.1，雙眼并發性白內障。右眼眼底無法窺入，B超示右眼陳舊視網膜脫離，增殖性玻璃體視網膜病變。左眼視盤色淡，視盤周圍及下方視網膜大片黃白色病灶，其內視網膜血管纖細硬化，周圍視網膜萎縮，色素沉著。于2004年局麻下行左眼白內障摘除人工晶狀體植入術，術中抽取前房水檢測HIV病毒載量高達1360拷貝/ml。術后視力左眼恢復到0.3。這是我國首例在房水中檢測到HIV病毒RNA的患者。

CMV視網膜炎:40例患者(17.9%)64只眼并發CMV視網膜炎，占患病眼數的41.0%，是所有并發癥里發病率最高的眼病。其中絕大多數患者(39例，97.5%)的CD4+T淋巴細胞計數低于100/mm3，并同時合并其他部位感染:如CMV腸炎、口腔真菌感染、肺結核、真菌性肺炎、細菌性肺炎、真菌性食管炎、敗血癥和皮膚帶狀皰疹病毒感染等。CMV視網膜炎具有特征性的眼部體征:前節和玻璃體炎癥反應無或輕微，眼底可見沿著視網膜血管分布的濃厚黃白色病損，其上較多片狀出血，邊緣有不規則的黃白色顆粒，類似“奶酪加番茄醬”樣改變(圖1)。多數患者病變出現在后極部，亦有發生在周邊部者。晚期表現為視網膜萎縮呈灰色，視網膜血管硬化、狹窄，視網膜色素上皮萎縮且可透見脈絡膜血管，視神經萎縮。其中AIDS并發CMV視網膜炎患者5例(5只眼)經過全身抗HIV治療后免疫功能重建，CD4+T細胞計數高于200/mm3，但是眼底病變依然活躍，均給予更昔洛韋(400 μg，0.1 ml)玻璃體腔注射。患者術后視力均能夠得到改善，眼底病變消退。

HIV視網膜病變:54只眼(35例，15.7%)并發HIV視網膜病變，HIV視網膜病變主要表現為棉絮斑，同時可有視網膜出血和微血管瘤。FFA顯示毛細血管非充盈區，出血遮擋背景熒光，微血管瘤呈現高熒光點。

免疫重建炎癥綜合征:16只眼(10例，4.5%)發生IRIS，臨床表現為:前部或全葡萄膜炎、瞳孔粘連、并發性白內障、玻璃體炎癥(圖2)、視網膜炎或視乳頭水腫、視神經萎縮等。

HIV/梅毒雙重感染:HIV/梅毒雙重感染合并眼底病變20只眼(13例，5.8%)。其眼底表現為玻璃體炎性混濁，視網膜灰黃色病灶，視網膜血管炎，動靜脈迂曲擴張，血管周圍炎癥浸潤，伴出血等。

淚液HIV病毒載量

在接受HAART治療后血漿中HIV載量已經轉陰的16例HIV/AIDS患者，平均CD4+T淋巴細胞計數為(334±161)/mm3，淚液中仍能檢測到HIV-1病毒載量，其中位數高達2291(519，6667)拷貝/ml。

討論

本研究中HIV/AIDS眼部并發癥患病率44.4%，與美國報道的45%［1］比例相似。HIV/AIDS累及眼部范圍非常廣泛，從淚膜、眼表到視網膜和眼附屬器、視神經均可受累。一項印度尼西亞的研究證明，HIV/ AIDS患者中干眼的患病率較高［7］，與本研究結果相符。但是，在我國干眼癥或淚液學異常通常會被患者和醫生所忽視。尤其在CD4+T淋巴細胞計數偏低的患者中，淚液異常比例較高，但是患者通常沒有太多主訴癥狀［8］。原因可能為相對于全身情況而言，不太重要的干眼癥狀多數易被忽視，也與患者的經濟狀況和心理生理狀況有關。眼瞼和結膜鱗狀細胞腫瘤、結膜淋巴瘤、Kaposi's肉瘤是HIV/ADIS外眼并發癥，但其發病率并不高［9-10］，在非洲地區發病率有所增加［11］，此外，在非洲HIV感染患者中藥物引起的Stevens-Johnson綜合征也較為常見并累及眼部［12］。但上述情況在本研究患者中并未出現，國內文獻也罕有報道［2，4］。除了較低的患者就診率外，是否與人種和地域差異有關還不能確定。眼眶淋巴瘤罕有報道［13］。本研究和國內其他報道亦沒有類似病例。本研究中有1例患者伴發雙側慢性淚腺炎，也是較為少見的一種并發癥。晶狀體混濁對于HIV/AIDS患者并不太常見，本研究僅有7例(7.1%)，該比例與國內的另一篇報道相似［2］。與老年性白內障相比，這些白內障患者主要是以皮質混濁為主，多伴有葡萄膜和視網膜炎癥，主要為并發性白內障。

雖然眼部并發癥和CD4+T淋巴細胞計數降低(＜100/mm3)有關［3］，但是CD4+T淋巴細胞計數接近正常范圍的HIV/AIDS患者依然易罹患視網膜微血管病變、視網膜炎和葡萄膜炎等眼內炎癥。其中大部分是機會性感染，其中最常見的是CMV視網膜炎［14］，其次是單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒引起的急性視網膜壞死、梅毒螺旋體視網膜炎等感染［15］。上海住院HIV/ AIDS患者研究顯示，CMV視網膜炎患病率為7.6%～10.6%［2，16］。而一項土耳其的研究發現93例HIV/AIDS患者中，無一例發生眼部CMV感染［17］。研究證明，罹患CMV視網膜炎可能與宿主的易感基因有關［18］。隨著HAART治療的開展，CMV視網膜炎的發生率已經顯著下降［19］。早期診斷和治療可以有效減少和避免視網膜脫離和嚴重的視力下降［20］，全身和必要時眼部抗病毒藥物治療能夠顯著提高患者視力，改善視力預后［6，21］。

除機會性感染外，免疫反應也可引起葡萄膜炎，前部、中間部、后部和全葡萄膜炎均可發生［22］。16%的患者接受抗HIV病毒治療過程中會發生IRIS［23］，本研究組先前的研究發現4.3%的患者發生IRIS［24］。IRIS表現有多樣性的特點，除葡萄膜炎外，還可表現為玻璃體炎、白內障、視網膜血管炎、視網膜脫離、視神經病變等，也有將近一半的患者發生CMV視網膜炎［24］。本研究發現與CMV視網膜炎、HIV視網膜病變、HIV/梅毒雙重感染等相比，IRIS患者其前節炎癥發病率相對較高(13眼/16眼)，也相對嚴重，眼部表現更為多樣性，但是通過病史分析，多可得出準確的診斷。

HIV/AIDS患者進行HAART治療后，死亡率降低，壽命延長，同時也發現高血壓、糖尿病、心血管疾病等老年性疾病的發生較未感染HIV者發病率高，而且年齡也提前［25-26］。白內障、青光眼、老年黃斑病變的發生率是否也提高或其發病是否趨于年輕化，還需要更長期的觀察。

本研究組在我國首次發現，接受HAART治療的HIV/AIDS患者血液中HIV監測為陰性時房水和淚液中HIV仍持續陽性，提示眼部有HIV病毒的儲存庫。采取有效措施，預防HIV播散至關重要。

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Basic and Clinical Research Related to Ocular Complications in Human Immunodeficiency Virus Infection/Acquired Immunodeficiency Syndrome Patients

LIU Xiao-wei1，YE Jun-jie1，GENG Shuang1，XU Hai-yan1，ZHAO Jia-liang1，MIN Han-yi1，MA Nan1，HAN Yang2，LI Tai-sheng21Department of Ophthalmology，2Department of Infectious Disease，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

Corresponding author：YE Jun-jieTel:010-69152731，E-mail:yejunjie@hotmail．com

【Abstract】ObjectiveTo review the clinical features，treatment effectiveness，and aqueous humor and tear virus load results of the ocular complications in human immunodeficiency virus infection/acquired immunodeficiency syndrome(HIV/AIDS)patients diagnosed and treated in Department of Ophthalmology in Peking Union Medical College Hospital．MethodsWe retrospectively reviewed the clinical features and treatment effec-tiveness of ocular complications in 223 HIV/AIDS patients in the period from January 2001 to December 2015，including 157 males and 66 females．The mean age was(39.2±9.7)(8.0－78.0)years．Their HIV exposure，clinical manifestations of ocular complications，diagnostic examinations，and treatment were reviewed．ResultsOcular manifestations were found in 99(44.4%，156 eyes)of the 223 patients，including cytomegalovirus retinitis(CMVR)in 64 eyes(40 patients)，HIV retinopathy in 54 eyes(35 patients)，HIV and syphilis double infection with fundus disease in 20 eyes(13 patients)，immune reconstitution inflammatory syndrome(IRIS) in 16 eyes(10 patients)，and chronic dacryoadenitis in 2 eyes(1 patient)．Tear secretion was lower in HIV/ AIDS patients with CD4+T cell less than 50/mm3than in normal people(P=0.008)．HIV-1 virus was found in the aqueous humor and tears of 16 HIV/AIDS patients responding to highly active antiretroviral therapy (HAART)and with undetectable plasma viral load，with the median viral load being 2291(519，6667)copies/ml．ConclusionsCMVR is the most common opportunistic infection among the ocular complications of latestage HIV/AIDS patients．Early diagnosis and systematic/topical treatment may save the vision of most patients．Detectable viral load may still be present in aqueous humor and tears even in patients with undetectable viral load in the blood，suggesting that precautions should be taken to prevent transmission of HIV virus．

【Key words】human immunodeficiency virus infection/acquired immunodeficiency syndrome;ocular complications;cytomegalovirus retinitis;aqueous humor;tear;immune reconstitution inflammatory syndrome

通信作者：葉俊杰電話:010-69152731，E-mail:yejunjie@hotmail．com

【中圖分類號】R771.3;R512.91

【文獻標志碼】A

【文章編號】1674-9081(2016)01-0008-05

DOI：10.3969/j.issn.1674-9081.2016.01.002

(收稿日期：2015-09-24)