鄒繼華1， 張 曼2， 沈 敏1， 屠敏敏1， 張傳寶3， 閆 穎3， 鄒炳德1
（1.美康生物參考實驗室，浙江 寧波 315104；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院檢驗科，北京 100038；3. 國家衛(wèi)生計生委臨床檢驗中心，北京 100730）
摘要：目的建立一種基于離子色譜技術(shù)的血清電解質(zhì)（鉀﹑鈉﹑鈣﹑鎂）候選參考測量程序并評價其性能。方法采用一種簡單的濕法消化方法對血清樣本進(jìn)行前處理，然后采用離子色譜儀檢測。以患者新鮮血清及國際臨床化學(xué)和檢驗醫(yī)學(xué)聯(lián)合會參考實驗室外部質(zhì)量評價計劃（RELA）樣本作為檢測樣本，對候選參考測量程序的正確度和不精密度進(jìn)行評估，同時與決定性方法[電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS）]比較。結(jié)果2 mL硝酸可將1.0 mL血清樣本中的蛋白完全去除。32 mmol/L甲基磺酸淋洗液能將鉀﹑鈉﹑鈣﹑鎂實現(xiàn)基線分離。建立的候選參考測量程序的正確度和不精密度均在1.0%以內(nèi)，與ICP-MS具有良好的可比性。結(jié)論成功建立了基于離子色譜技術(shù)的檢測血清鉀﹑鈉﹑鈣﹑鎂的候選參考測量程序，相對于ICP-MS，具有操作簡便﹑運行成本低﹑正確度高﹑穩(wěn)定性好等優(yōu)點，在臨床檢驗的量值溯源中更具實用價值。
關(guān)鍵詞：鉀；鈉；鈣；鎂；離子色譜法；參考測量程序；性能評估
人體液中含有鉀﹑鈉﹑鈣﹑鎂﹑氯等電解質(zhì)，這些電解質(zhì)對于保持體液酸堿平衡﹑維持滲透壓和水平衡等起重要作用。當(dāng)人體發(fā)生某些病變時，如心血管疾病﹑高脂血癥﹑嚴(yán)重脫水﹑腎功能衰竭等，會引起電解質(zhì)水平異常。因此，及時而準(zhǔn)確地測定人體液中的電解質(zhì)水平對于疾病的診斷具有重要意義[1]。
測定血清電解質(zhì)的常規(guī)方法有酶法﹑電極法﹑偶氮胂法等，通常在全自動生化分析儀上測定。為了保證測定結(jié)果的準(zhǔn)確性，常規(guī)檢測系統(tǒng)需溯源至參考系統(tǒng)[2]。量值溯源被認(rèn)為是實現(xiàn)臨床檢驗標(biāo)準(zhǔn)化唯一而有效的途徑[3]。根據(jù)國際檢驗醫(yī)學(xué)溯源聯(lián)合委員會（the Joint Committee for Traceability in Laboratory Medicine，JCTLM）公布的血清電解質(zhì)參考測量程序：血清鈉﹑鉀主要采用火焰原子發(fā)射光譜法（flame atomic emission spectrometry，F(xiàn)AES）[4-5]﹑電感耦合等離子體質(zhì)譜法（inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS）[6-7]和離子色譜法[8]；血清鎂﹑鈣主要采用火焰原子吸收法（flame atomic absorption spectrometry，F(xiàn)AAS）[9-10]﹑ICP-MS[11-12]和離子色譜法[13]。其中，F(xiàn)AES是測定鉀﹑鈉的經(jīng)典參考測量程序，測定結(jié)果準(zhǔn)確﹑可靠，在臨床上應(yīng)用比較廣泛；FAAS操作簡便﹑快速﹑敏感性高，但存在光譜干擾；ICP-MS具有較高的敏感性和準(zhǔn)確性，但是運行成本較高，檢測過程復(fù)雜，一般實驗室難以實現(xiàn)。離子色譜法不僅特異性高﹑精密度好，準(zhǔn)確度高，抗干擾能力強(qiáng)，還可以同時分離分析鉀﹑鈉﹑鈣﹑鎂等陽離子。因此，基于離子色譜法建立參考測量程序可實現(xiàn)血清電解質(zhì)的準(zhǔn)確測定[14]。
20世紀(jì)90年代初，比利時根特大學(xué)的Linda教授已對離子色譜法測定血清陽離子進(jìn)行了深入研究，將樣本用酸稀釋處理后再采用離子色譜法檢測，得到了比較理想的結(jié)果[15]。但由于僅使用酸稀釋方法處理樣本，無法完全去除樣本中的有機(jī)物，對于儀器損傷比較大，因此方法的穩(wěn)健性比較差，需要定期更換分析柱，測定結(jié)果的準(zhǔn)確性無法得到保證。為此，本研究在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步優(yōu)化離子色譜儀的檢測條件和樣本前處理方法，以期基于離子色譜技術(shù)建立一種簡單﹑準(zhǔn)確并且穩(wěn)定的候選參考測量程序，以實現(xiàn)血清電解質(zhì)項目的量值傳遞，保證臨床常規(guī)檢測系統(tǒng)測量結(jié)果的準(zhǔn)確性。
1.1 樣本來源
2014年和2015年國際臨床化學(xué)和檢驗醫(yī)學(xué)聯(lián)合會參考實驗室外部質(zhì)量評價計劃（the International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine External Quality Assessment Scheme for Reference Laboratories in Laboratory Medicine，RELA）樣本由德國伯恩大學(xué)臨床化學(xué)研究所提供，正確度驗證樣本由國家衛(wèi)生計生委臨床檢驗中心提供，臨床樣本取自寧波美康盛德醫(yī)學(xué)檢驗所。
1.2 儀器與試劑
Dionex ICS 1100型離子色譜儀（美國Thermo Fisher公司），配CSRS 300抑制器﹑Ion Pac CS16陽離子交換柱﹑Ion Pas CG16保護(hù)柱﹑Chromeleon 7.1.2色譜工作站。XS 205DU型分析天平（瑞士METTLER TOLEDO公司），Milli-Q超純水系統(tǒng)（德國Millipore公司），Eppendorf移液器（德國Eppendorf AG公司），容量瓶（日本ASone公司），0.45 μm針筒式濾膜過濾器（德國Millipore公司，批號SLLHC13NL）。氯化鈉（SRM 919b）﹑氯化鉀（SRM 918b）﹑葡萄糖酸鎂（SRM 929a）﹑碳酸鈣（SRM 915b）標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)均購自美國國家標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)研究院（the National Institute of Standards and Technology，NIST）。濃硝酸﹑甲基磺酸﹑氯化銣購自美國Sigma公司。實驗用水為Milli-Q水。
1.3 方法
1.3.1 樣本前處理方法 稱取1.0 mL樣本于50 mL錐形瓶中，加入2 mL濃硝酸進(jìn)行預(yù)消化，靜置一段時間后在加熱板上加熱消化至近干，取下冷卻，用0.2%硝酸溶液溶解后定量轉(zhuǎn)移至25 mL容量瓶中定容。取一定量進(jìn)樣分析。
1.3.2 測定方法 淋洗液為32 mmol/L甲基磺酸溶液，流速為1.0 mL/min；進(jìn)樣量為25 μL，采集時間為30 min。采用電導(dǎo)檢測，外標(biāo)法峰面積定量。1.4 實驗條件優(yōu)化
1.4.1 色譜條件優(yōu)化 采用美國熱電公司推薦的甲基磺酸作為淋洗液，流速控制在1.0 mL/min。比較淋洗液在30﹑32﹑34 mmol/L下鈉﹑鉀﹑鎂﹑銣及鈣離子的分離度。
1.4.2 樣本前處理條件優(yōu)化 采用“1.3.1 樣本前處理方法”對血清樣本進(jìn)行前處理，消化后的樣本用0.2%濃硝酸溶液稀釋后在32 mmol/L甲基磺酸溶液下進(jìn)樣分析。
1.5 方法性能評估
1.5.1 方法的線性范圍﹑檢出限和定量限 配制6個梯度的陽離子混合標(biāo)準(zhǔn)工作液，見表1。以32 mmol/L甲基磺酸溶液作為淋洗液，將配制好的標(biāo)準(zhǔn)工作液由低水平到高水平依次進(jìn)樣分析。以標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度為橫坐標(biāo)，色譜峰面積為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得到線性回歸方程。以3倍信噪比（signal-to-noise ratio，RSN）下的標(biāo)準(zhǔn)濃度作為其檢出限，10倍RSN下的標(biāo)準(zhǔn)濃度作為其定量限。
表1 陽離子混合標(biāo)準(zhǔn)工作液各陽離子理論水平（mmol/L）
梯度 鈉 鉀 鈣 鎂1 0.000 0.000 0.000 0.000 2 1.304 0.103 0.050 0.021 3 2.609 0.205 0.100 0.042 4 3.913 0.308 0.150 0.063 5 5.217 0.410 0.200 0.083 6 6.522 0.513 0.250 0.104
1.5.2 精密度評估 根據(jù)“1.3.1 樣本前處理方法”處理5份血清樣本，按“1.3.2 測定方法”檢測樣本。
1.5.3 正確度驗證樣本測定 根據(jù)“1.3.1 樣本前處理方法”處理2014年和2015年RELA樣本，按“1.3.2 測定方法”檢測RELA樣本中的鉀﹑鈉﹑鈣﹑鎂水平。
1.5.4 方法學(xué)比對 根據(jù)“1.3.1 樣本前處理方法”處理4份不同水平的正確度驗證樣本。按“1.3.2 測定方法”檢測樣本中的鉀﹑鈉﹑鈣﹑鎂水平。將離子色譜法的測定結(jié)果與ICP-MS的測定結(jié)果進(jìn)行比較。
1.5.5 加標(biāo)回收率 在血清樣本中加入一定水平的標(biāo)準(zhǔn)溶液，按“1.3.1 樣本前處理方法”處理。回收率=（加標(biāo)血清水平-血清水平）/實際加入水平×100%。
1.6 不確定度評估方法
依據(jù)《測量不確定度表示指南》（《Guide to the Expression of Uncertainty in Measurement》，簡稱GUM），測量結(jié)果的計算公式為C=（A-b0）/k×fc×fm，式中C為陽離子的測定結(jié)果（mmol/L）﹑A為檢測樣本峰面積（μs·min）﹑b0為標(biāo)準(zhǔn)曲線截距﹑k為標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率﹑fc為標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度修正因子﹑fm為樣本處理修正因子。從標(biāo)準(zhǔn)工作液配制﹑樣本處理﹑離子色譜儀檢測及重復(fù)測量4個方面分析不確定度來源，并量化各個分量。
2.1 色譜條件優(yōu)化
在32 mmol/L甲基磺酸溶液的條件下，鉀﹑鈉﹑鈣﹑鎂和內(nèi)標(biāo)銣能實現(xiàn)基線分離，分離度（R）＞2.0。見圖1。
圖1 不同淋洗液（甲基磺酸）濃度下的陽離子色譜圖
注：（a）34 mol/L甲基磺酸；（b）32 mmol/L甲基磺酸；（c）30 mmol/L甲基磺酸
2.2 樣本前處理條件優(yōu)化
2 mL硝酸可將1.0 mL血清樣本中的蛋白完全去除，各陽離子能實現(xiàn)基線分離，峰形良好，且色譜圖背景比較干凈，可用峰面積進(jìn)行準(zhǔn)確定量。見圖2。
2.3 方法性能評估
2.3.1 方法的線性范圍﹑檢出限和定量限 陽離子測定的線性范圍﹑檢出限及定量限評估結(jié)果見表2。鈉﹑鉀﹑鎂﹑鈣在線性范圍內(nèi)的線性相關(guān)系數(shù)（r）均≥0.999 9，且定量限較小，可滿足臨床樣本準(zhǔn)確測量的要求。
2.3.2 精密度 平行處理5份血清樣本，得到鈉﹑鉀﹑鎂﹑鈣的變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）分別為0.34%﹑0.50%﹑0.87%﹑0.72%。不精密度均在1.0%以內(nèi)。見圖3。
圖2 樣本消化后的色譜圖
表2 離子色譜法測定陽離子的線性范圍﹑檢出限及定量限
項目 線性范圍（mmol/L） 回歸方程 r值 檢出限（μmol/L） 定量限（μmol/L）鈉0～6.527 Y=6.268 2X+0.009 8 1.000 0 0.019 0.063鉀0～0.518 Y=6.776 3X-0.008 0 1.000 0 0.036 0.120鎂0～0.104 Y=12.070 5X-0.004 4 0.999 9 0.030 0.100鈣0～0.250 Y=12.820 3X+0.004 1 1.000 0 0.036 0.121
圖3 血清樣本的精密度實驗
注：1～5為樣本1～樣本5
2.3.3 正確度驗證樣本測定 2014年和2015年RELA樣本中的鉀﹑鈉﹑鈣﹑鎂測定值與靶值的偏移均＜1.0%，低于國際臨床化學(xué)和檢驗醫(yī)學(xué)聯(lián)合會（the International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，IFCC）規(guī)定的等效限要求。見表3。
表3 正確度驗證樣本測定結(jié)果
注：靶值為所有參加國際室間比對的合格實驗室測定結(jié)果的均值
項目 樣本 測定值（mmol/L） CV（%） 靶值（mmol/L） 偏移（%） IFCC等效限（%）鈉 2014年RELA-A 137.621 0.16 138.260 -0.46 ± 1.25 2014年RELA-B 150.463 0.10 151.200 -0.49 2015年RELA-A 140.149 0.09 139.588 0.40 2015年RELA-B 154.268 0.11 154.200 0.04鉀 2014年RELA-A 5.848 0.39 5.878 -0.51 ± 2.00 2014年RELA-B 2.943 0.37 2.938 0.16 2015年RELA-A 5.880 0.03 5.860 0.33 2015年RELA-B 3.148 0.88 3.133 0.50鎂 2014年RELA-A 2.014 0.39 2.032 -0.87 ± 3.75 2014年RELA-B 0.978 0.78 0.983 -0.47 2015年RELA-A 1.927 0.32 1.928 -0.01 2015年RELA-B 0.909 0.54 0.908 0.08鈣 2014年RELA-A 3.165 0.44 3.153 0.38 ± 2.50 2014年RELA-B 1.826 0.18 1.826 0.01 2015年RELA-A 3.022 0.12 3.026 -0.13 2015年RELA-B 2.000 0.48 2.001 -0.05
2.3.4 方法學(xué)比對 候選參考測量程序的測定結(jié)果與ICP-MS測定結(jié)果的偏移均＜1.0%，2種方法測定的結(jié)果可比性良好。見表4。
2.3.5 加標(biāo)回收率 鈉﹑鉀﹑鎂﹑鈣的加標(biāo)回收率均在99%～101%之間，可見各陽離子加入一定量的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)后均能得到滿意的回收率。見表5。
2.4 不確定度評估
從標(biāo)準(zhǔn)工作液配制﹑樣本處理﹑離子色譜儀檢測及重復(fù)測量4個方面評估2015年RELA樣本測量結(jié)果的不確定度。結(jié)果顯示候選參考測量程序測定血清鉀﹑鈉﹑鈣﹑鎂濃度產(chǎn)生的不確定度較為合理。見表6。
表4 候選參考測量程序與ICP-MS測定結(jié)果的比較
項目 樣本 候選參考測量程序（mmol/L） CV（%） ICP-MS（mmol/L） 偏移（%）鈉IS201501 132.874 0.08 133.150 -0.21 IS201502 128.512 0.10 129.229 -0.55 IS201503 151.018 0.09 152.070 -0.69 IS201504 154.277 0.08 155.105 -0.53鉀 IS201501 3.421 0.15 3.445 -0.70 IS201502 4.479 0.12 4.516 -0.82 IS201503 5.445 0.20 5.497 -0.95 IS201504 5.750 0.30 5.775 -0.43鎂IS201501 0.728 0.85 0.726 0.28 IS201502 0.785 0.49 0.786 -0.13 IS201503 0.998 0.67 0.997 0.10 IS201504 1.077 0.35 1.075 0.19鈣 IS201501 2.020 0.26 2.032 -0.59 IS201502 2.030 0.45 2.038 -0.39 IS201503 2.687 0.35 2.701 -0.52 IS201504 2.921 0.27 2.942 -0.71
表5 加標(biāo)回收實驗結(jié)果
項目血清水平（mmol/L）加標(biāo)血清水平（mmol/L）理論加入水平（mmol/L）實際加入水平（mmol/L）回收率（%）鈉142.091 171.016 28.925 28.680 100.85鉀3.895 6.370 2.475 2.472 100.12鎂0.836 1.300 0.464 0.467 99.36鈣2.220 3.466 1.246 1.255 99.28
表6 2015年RELA樣本測定結(jié)果不確定度的評估結(jié)果
項目 樣本 測定結(jié)果（mmol/L） 擴(kuò)展不確定度（mmol/L） 相對擴(kuò)展不確定度（%）鈉RELA-A 140.149 0.773 0.55 RELA-B 154.268 0.854 0.55鉀RELA-A 5.880 0.073 1.25 RELA-B 3.148 0.068 2.14鎂RELA-A 1.927 0.020 1.03 RELA-B 0.909 0.014 1.52鈣RELA-A 3.022 0.041 1.37 RELA-B 2.000 0.042 2.10
離子色譜法是近代發(fā)展比較快速的一種用于分析陰離子和陽離子的新型液相色譜分析技術(shù)，因具有簡便﹑快速﹑靈敏﹑選擇性好等優(yōu)點而被廣泛應(yīng)用于生物﹑醫(yī)藥﹑臨床﹑食品﹑環(huán)境等領(lǐng)域。由于離子色譜法成本低，穩(wěn)定性好，具有同時分離分析多種離子的特性，因此可將該方法作為血清電解質(zhì)候選參考測量程序，應(yīng)用于臨床檢驗的標(biāo)準(zhǔn)化。
離子色譜法的準(zhǔn)確定量主要受淋洗液水平和樣本前處理兩個方面的影響。淋洗液水平直接影響色譜峰的分離效果，通過調(diào)整淋洗液水平便可使各離子實現(xiàn)基線分離，確保峰面積的準(zhǔn)確定量。樣本前處理是參考測量程序建立的一個重要環(huán)節(jié)，血清樣本基質(zhì)比較復(fù)雜，含有大量的蛋白質(zhì)等有機(jī)物，易與鈣﹑鎂等二價離子結(jié)合，僅通過樣本稀釋前處理不僅影響鈣﹑鎂等二價離子的準(zhǔn)確測定，而且會對離子色譜儀的分析柱產(chǎn)生較大的損傷，影響方法的穩(wěn)健性。針對這個問題，本研究采用一種簡單的消化方法對血清樣本進(jìn)行前處理，在血清樣本中加入濃硝酸并將其加熱消化，最后用稀酸溶解稀釋后可得到淺黃色的透明溶液，以此進(jìn)樣分析可得到準(zhǔn)確的測定結(jié)果。通過酸消化將血清樣本中的大分子有機(jī)物分解為小分子物質(zhì)，從而避免了色譜柱的污染和抑制器的損傷，提高了方法的穩(wěn)健性。
目前，關(guān)于血清中電解質(zhì)的參考測量程序已有不少學(xué)者做了詳細(xì)的研究，主要的測定方法有FAES﹑FAAS﹑ICP-MS﹑IC等[14]。其中，F(xiàn)AES屬于早期經(jīng)典的標(biāo)準(zhǔn)參考測量程序，主要作為血清鉀﹑鈉離子的參考測量程序，優(yōu)點是結(jié)果準(zhǔn)確可靠﹑成本低；FAAS主要作為血清鈣﹑鎂離子的參考測量程序，具有操作簡單﹑快速等優(yōu)點，但存在光譜干擾；ICP-MS和離子色譜法主要作為血清鉀﹑鈉﹑鈣﹑鎂離子的參考測量程序，兩者均具有特異性﹑精密度和準(zhǔn)確度較高等優(yōu)點，其準(zhǔn)確度和精密度均可控制在±1.0%以內(nèi)。相對于ICPMS，離子色譜法的優(yōu)點是能同時分離分析鉀﹑鈉﹑鈣﹑鎂4種離子，儀器費用和運行費用較低，因此離子色譜法在血清電解質(zhì)量值溯源工作中更具實用價值。
綜上所述，本研究建立的基于離子色譜技術(shù)的血清電解質(zhì)候選參考測量程序具有操作簡便﹑特異性高﹑準(zhǔn)確性好﹑運行穩(wěn)定﹑成本低﹑可同時分離分析多種離子等特點，可用于血清電解質(zhì)項目的量值溯源和標(biāo)準(zhǔn)化以及常規(guī)檢測系統(tǒng)的正確度評價，在臨床檢驗中更具有實用價值。
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Establishment and performance evaluation of candidate reference measurement procedure for the determination of serum potassium，sodium，calcium and magnesium based on ion chromatography
ZOU Jihua1，ZHANG Man2，SHEN Min1，TU Minmin1，ZHANG Chuanbao3，YAN Ying3，ZOU Bingde1.
（1. Reference Laboratory，MedicalSystem Biotechnology Co.，Ltd.，Ningbo 315104，Zhejiang，China；2. Department of Clinical Laboratory，Beijing Shijitan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100038，China；3. National Center for Clinical Laboratories，Beijing 100730，China）
Abstract：ObjectiveTo establish a reference measurement procedure for the determination of serum electrolytes（potassium，sodium，calcium and magnesium） based on ion chromatography，and to evaluate its analytical performance.MethodsSamples were prepared by a simple digestion and determined by ion chromatography. Fresh sample from patients and the International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine External Quality Assessment Scheme for Reference Laboratories in Laboratory Medicine（RELA）sample were used. The accuracy，imprecision and methodology comparison with inductively coupled plasma mass spectrometry（ICP-MS） were evaluated.ResultsA total of 1.0 mL of serum sample was digested with 2 mL nitric acid. The samples were redissolved and determined by ion chromatography under the optimal eluent concentration of 32 mmol/L methane-sulfonic acid. The accuracy and imprecision were ＜1.0%. The results were comparable with the reference values obtained by ICP-MS.ConclusionsThe established reference measurement procedure for the determination of serum potassium，sodium，calcium and magnesium has the advantages of simple，low-cost，high accuracy and good stability compared to ICP-MS. It may provide an effective way for traceability.
Key words：Potassium；Sodium；Calcium；Magnesium；Ion chromatography；Reference measurement procedure；Performance evaluation
文章編號：1673-8640（2017）02-0143-06
中圖分類號：：R446.1
文獻(xiàn)標(biāo)志碼：：ADOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2017.02.017
（收稿日期：2016-10-13）
（本文編輯：龔曉霖）
基金項目：國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗檢疫總局科研計劃項目（2015IK181）；寧波市自然科學(xué)
基金項目：（2014A610196）
作者簡介：鄒繼華，男，1979年生，碩士，高級工程師，主要從事體外診斷試劑的研發(fā)工作。
通信作者：鄒炳德，聯(lián)系電話：0574-88223111。
