臨床研究
賴水青1，洪真真2，陳紅梅1，林錦信1，鄺 建1，李延兵2
1廣東省人民醫院//廣東省醫學科學院內分泌科，廣東 廣州 510080；2中山大學附屬第一醫院內分泌科，廣東廣州510080
摘要：目的 在不同糖耐量狀態的肥胖人群中定量測定肝臟脂肪和骨骼肌脂肪的含量，評估胰島素抵抗水平，探討異位脂肪沉積與胰島素抵抗的相關性。方法 26例研究對象根據體質量指數（BMI）和糖代謝情況分為糖耐量正常（NGT）-非肥胖組（10例）、NGT-肥胖組（9例）和糖耐量異常（IGT）-肥胖組（7例）。所有受試者均采用高胰島素-正常葡萄糖鉗夾試驗評估胰島素敏感性，磁共振質譜法（1HMRS）定量測定肝臟和骨骼肌脂肪含量，并進行人體參數測量及空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、空腹胰島素、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和糖化血紅蛋白A1c等檢測。采用線性相關及多元回歸方法，分析胰島素抵抗與異位脂肪沉積的相關性及主要相關因素。結果 IGT-肥胖組、NGT-肥胖組和NGT-非肥胖組葡萄糖輸注率（GIR，M值）分別為3.95±1.66、6.14±1.90、8.78±2.46 mg/（kg·min），3組間存在顯著性差異（P＜0.05），IGT-肥胖組胰島素敏感性最低。3組間肝臟脂肪含量亦存在顯著性差異，分別為（15.23±3.09）%、（6.25±0.38）%、（1.89±0.90）%，P＜0.05，IGT-肥胖組肝臟脂肪含量最高。3組脛骨前肌肌細胞內脂肪含量分別為1.54±0.66、2.69±0.95、2.61±1.45 mmol/kg，IGT-肥胖組和NGT-肥胖組較NGT-非肥胖組顯著增高（P＜0.05）。全研究組相關分析提示肝臟脂肪含量與M值呈顯著負相關（r=-0.895，P＜0.01）而與Homeostasis model assessment（HOMA）β存在正相關（r=0.708，P＜0.01）。但脛骨前肌和比目魚肌IMCL/肌細胞外脂肪含量與M值、HOMAβ均無顯著相關性。多元回歸分析顯示，只有肝臟脂肪含量是胰島素敏感性（M值）獨立危險因素（Y=-30.562X+9.007，R2=0.717，P＜0.01）。結論 肝臟脂肪含量而不是骨骼肌脂肪含量與胰島素抵抗、糖代謝異常發生密切相關。
關鍵詞：異位脂肪沉積；胰島素抵抗；高胰島素-正常葡萄糖鉗夾試驗；磁共振質子譜
肥胖是一個嚴峻的全球性問題，隨著生活水平改善，肥胖患病率近年來不斷攀升，國際肥胖研究組織2010年報告顯示全球超重和肥胖人群分別高達十億和四百萬［1］。肥胖不僅與冠心病、腦血管疾病、高血壓等疾病密切相關，還可以顯著增加全因死亡風險［2-3］，同時也是2型糖尿病發生發展的獨立危險因素［4-5］。調查研究顯示我國2型糖尿病患病率為11.6%，而超重和肥胖人群中2型糖尿病患病率則高達12.8%和18.5%［6］。雖然各種證據提示肥胖與2型糖尿病發生發展密切相關，但其確切機制尚未完全明確。
體質量增加是2型糖尿病發生的獨立危險因素之一，但仍有相當部分肥胖患者血糖代謝正常［7-8］；研究顯示胰島素抵抗、胰島β細胞功能、炎癥因子以及線粒體功能等其他因素可能影響肥胖患者是否發生糖代謝異常［9］，其中胰島素抵抗是肥胖和2型糖尿病共同的病理生理改變［4,9］。近期研究顯示肥胖患者胰島素抵抗的程度可能與異位脂肪沉積密切相關；異位脂肪沉積是指脂肪在異常部位如腹部、肝臟、肌肉等沉積［10］。由于肝臟和骨骼肌不僅是肥胖患者常見的異位脂肪沉積部位［11］，同時也是胰島素抵抗發生的常見部位［12］，因此大量研究學者致力于研究肝臟和骨骼肌脂肪含量與胰島素抵抗和糖代謝異常的關系。但由于研究結果不盡相同，至今仍未得到一致的結論。
本研究擬在不同糖耐量狀態的肥胖人群中采用磁共振質譜法（1HMRS）對肝臟脂肪和骨骼肌脂肪進行定量測定；通過高胰島素-正常葡萄糖鉗夾試驗評估不同糖耐量肥胖人群的胰島素敏感性，并探討肝臟和骨骼肌脂肪含量與胰島素敏感性的相關性。
中山大學附屬第一醫院內分泌科2012年～2013年門診或體檢中心患者中符合入選條件并自愿參加該項研究的受試者為本課題的研究對象。入選標準：①自愿參與該研究并簽署知情同意書；②年齡≥18歲；③否認糖尿病病史，門診口服糖耐量試驗（OGTT）結果提示糖耐量異常或糖代謝正常；④入組前患者至少3個月內體質量穩定（變化幅度不超過±5%）；⑤18 kg/m2≤體質量指數（BMI）≤35 kg/m2；⑥研究對象無生育能力或同意在研究過程中采用避孕措施。排除標準：①確診1型糖尿病或2型糖尿病；②合并嚴重感染、臟器功能衰竭不能配合檢查。
1.2.1 研究分組 亞洲人群標準肥胖定義［13-14］為25 kg/m2≤BMI≤35 kg/m2；糖耐量正常（NGT）診斷標準OGTT空腹血糖（FPG）＜6.1 mmol/L，餐后2 h血糖（2 hPG）＜7.8 mmol/L，糖耐量異常（IGT）診斷標準OGTT 2 hPG≥7.8 mmol/L且＜11.1 mmol/L，FPG＜6.1 mmol/L。研究共入組肥胖人群16例，然后根據糖代謝情況分為NGT-肥胖組以及IGT-肥胖組，另外入組健康對照人群10例為NGT-非肥胖組。
1.2.2 人體測量指標和實驗檢查項目 所有受試者進行身高、體質量、血壓、心率等人體學參數檢測；檢測FPG/2 hPG（葡萄糖氧化酶法）、空腹胰島素（Fins，化學發光免疫分析法）、膽固醇（CHOL，膽固醇氧化酶法）、甘油三酯（TG，GPO-POD酶法）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c，反應促進劑-過氧化酶清除法）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c，表面活性劑清除法）和糖化血紅蛋白A1c（HbA1c，離子交換高效液相色譜法）。
1.2.3 高胰島素-正常葡萄糖鉗夾試驗 采用德國EKF Biosen C_line血糖分析儀，（葡萄糖檢測采用氧化酶電極法），采用標準高胰島素-正常葡萄糖鉗夾法［15］，目標血糖值5.0 mmol/L；設定胰島素輸注速度，輸注速度為前10 min 2 mU/（kg·min），隨后調整輸注速度為1 mU/（kg·min）。鉗夾開始后每5 min取加熱后動脈化的靜脈血，使用EKF Biosen C_line血糖分析儀快速測定血糖，并根據血糖調整葡萄糖輸注速率使血糖盡量接近5.0 mmol/L。以血糖波動小于±10%目標值即波動于4.5～5.5 mmol/L之間并持續20 min以上判斷為進入穩態期，此后于穩態期維持至少60 min，并將穩態期最后30 min的葡萄糖輸注率（GIR，M值）作為胰島素敏感性判斷指標。
1.2.4 1H MRS測量肝臟和骨骼肌脂肪含量 采用Siemens Magnetom Verio 3.0T磁共振掃描儀，其中肝臟脂肪測量掃描參數為TR 2000 ms，TE 30 ms，激勵次數8次，感興趣區1.5 cm×1.5 cm×1.5 cm。體素放置于肝臟右后葉，避開血管、膽囊和脂肪組織。掃描結束后，對所有MRS數據采用jMRUI軟件進行分析，分別測量4.7 ppm水峰下面積和1.5 ppm脂峰下面積。骨骼肌脂肪測量掃描參數為TR 3000 ms，TE 20 ms，激勵次數48次，感興趣區1.0 cm×1.0 cm×1.0 cm。體素分別放置于右側小腿比目魚肌和脛骨前肌中段，避開血管、筋膜和脂肪組織。掃描結束后，分析位于4.7 ppm的水波峰及位于1.3 ppm的肌細胞內脂肪含量（IMCL）波峰以及位于1.5 ppm的肌細胞外脂肪含量（EMCL）波峰。其中IMCL（sol）和EMCL（sol）表示比目魚肌肌纖維細胞內和比目魚肌肌纖維細胞外脂肪含量，而IMCL（ta）和EMCL（ta）表示脛骨前肌肌纖維細胞內和肌纖維細胞外脂肪含量。
所有原始數據核查整理后，使用SPSS 22.0軟件進行數據分析。符合正態分布或經轉換后呈正態分布的連續變量用均數±標準差表示，組間均數比較采用單因素ANOVA分析，相關性分析采用Spearman相關分析和多元線性逐步回歸法。其中P＜0.05差異具有統計學意義。
本研究共入組26人，其中NGT-非肥胖組10例（男2例，女8例），年齡45.20±11.49歲；NGT-肥胖組9例（男7例，女2例），年齡47.22±7.40歲；IGT-肥胖組7例（男2例，女5例），年齡50.71±7.30歲。具體基線資料見表1。
表1 患者基本資料
Tab.1 Basic characteristics of the 3 groups of participants
CHOL:Cholesterol;TG:Triglyceride;HDL-c:High density lipoprotein cholesterol;LDL-c:Low density lipoprotein cholesterol;HbAlc:Glycosylated hemoglobin;FPG:Fasting blood-glucose.aP＜0.05 vs NGT-non-obese group,bP＜0.05 vs NGT-obese group.
2.2.1 高胰島素-正常葡萄糖鉗夾試驗模型建立 本研究所有參與受試者均按計劃完成了高胰島素-正常葡萄糖鉗夾試驗，檢查過程順利。在進入血糖穩態期時NGT-非肥胖組、NGT-肥胖組和IGT-肥胖組血糖變異系數分別為（4.98±2.00）%、（4.51±0.86）%、（3.15±1.20）%，3組穩態期血糖平均變異系數CV均＜5%（表2），提示高胰島素-正葡萄糖鉗夾實驗模型成功建立。
表2 高胰島素-正常葡萄糖鉗夾實驗血糖和M值
Tab.2 Blood glucose(BG)and steady state M value in hyperinsulinemic-euglycemic clamp
aP＜0.05 vs NGT-lean group;bP＜0.05 vs NGT-obese group.
2.2.2 高胰島素-正常葡萄糖鉗夾試驗的M值 高胰島素-正常葡萄糖鉗夾試驗正式開始后血糖逐漸穩定在5.0 mmol/L左右，血糖波動于4.5～5.5 mmol/L之間，進入穩態期。穩態期最后30 min NGT-非肥胖組、NGT-肥胖組和IGT-肥胖組M值分別為8.76±2.46 mg/（kg·min）、6.14±1.90 mg/（kg·min）、3.95±1.66 mg/（kg·min）（表2）。IGT-肥胖組M值顯著低于NGT-肥胖組和NGT-非肥胖組（P＜0.05），NGT-肥胖組M值顯著低于NGT-非肥胖組（P＜0.05）。
1HMRS定量測定肝臟和骨骼肌脂肪含量，結果如表3所示。若受試者脂峰太小，無法測量峰下面積，則記錄其脂肪含量記錄為0。 結果顯示IGT-肥胖組、NGT-肥胖組和NGT-非肥胖組肝臟脂肪含量分別為（15.23±3.09）%、（6.25±0.38）%、（1.89±0.90）%，3組差異具有統計學顯著性（P＜0.05），其中IGT-肥胖組肝臟脂肪含量最高。骨骼肌脂肪含量檢測中，NGT-肥胖組和IGT-肥胖組脛骨前肌肌內脂肪含量顯著高于NGT-非肥胖組，比目魚肌肌內外脂肪含量和脛骨前肌肌外脂肪含量3組間比較差異均不具有顯著性。
表3 1H MRS測定受試者肝臟脂肪和骨骼肌脂肪含量
Tab.3 Liver fat content and skeletal muscle fat contents in the participants determined by1H MRS
aP＜0.05 vs NGT-lean group,bP＜0.05 vs NGT-obese group.
n(Male/Female)Age(year)Liver fat content(%)IMCL(sol,mmol/kg)IMCL(ta,mmol/kg)EMCL(sol,mmol/kg)EMCL(ta,mmol/kg)
圖1 肝臟脂肪含量與胰島素敏感性、胰島細胞功能相關性
Fig.1 Correlation analysis of liver fat content with insulin sensitivity and islet β-cell function.
肝臟脂肪含量與M值、HOMAIR以及HOMAβ存在顯著相關性。繪制散點圖（圖1）提示隨著肝臟脂肪含量下降M值呈上升趨勢，隨著肝臟脂肪含量的上升HOMAIR和HOMAβ呈上升趨勢，相關性分析提示肝臟脂肪含量與M值存在負相關關系（r=-0.895，P＜0.01），與HOMAIR和HOMAβ存在正相關（相關系數分別是：r=0.624，P＜0.01；r=0.708，P＜0.01）。脛骨前肌和比目魚肌的肌細胞內外的脂肪含量與M值、HOMAIR以及HOMAβ無明顯相關性。
其余指標線性相關分析提示M值與2hPG（r=-0.549，P＜0.01）、LDL-c（r=-0.448，P＜0.05）等血清學指標存在顯著負相關；與HDL-c（r=0.449，P＜0.05）存在顯著正相關。以M值作為因變量將肝臟脂肪含量以及上述相關指標進行線性多元逐步回歸分析法建立回歸模型。模型中只有肝臟脂肪含量進入最后的回歸方程，是胰島素敏感性的獨立危險因素（Y=9.007-30.562X，F=56.06，P＜0.01），模型R2為0.717，提示M值作為胰島素敏感性判斷標準時肝臟脂肪含量可以解釋71.7%胰島素敏感性的改變。
肝臟和骨骼肌是肥胖人群異位脂肪沉積常見部位，研究顯示異位脂肪沉積是肥胖人群出現胰島素抵抗和2型糖尿病的機制之一，且異位脂肪沉積可顯著增加心腦血管疾病風險［16］。多年來大量研究者致力于對比不同部位脂肪沉積尤其是肝臟和骨骼肌脂肪沉積對胰島素抵抗和糖代謝的影響，但至今仍未得到統一的認識［17-18］。由于肝臟和骨骼肌脂肪含量測定技術復雜、胰島素抵抗評估方法繁多且各種不同方法評估結果相差甚遠等原因，更增加了研究的難度［19-20］。本研究采用了胰島素敏感性評估的金標準即高胰島素-正常葡萄糖鉗夾實驗評估胰島素抵抗，同時采用1HMRS定量測定肝臟和骨骼肌脂肪含量，使研究結果具有較高準確性和參考價值。
1HMRS可以無創實時、準確地對肝臟和骨骼肌脂肪含量進行定量測定，而且可以準確區分骨骼肌肌細胞內脂肪含量和肌纖維細胞外脂肪含量［21］。有創活檢方法是測定肝臟脂肪含量的金標準，但對患者創傷較大；目前臨床上常用的無創檢查方法包括B超、CT以及MRI抑脂序列，但均不能對肝臟脂肪含量做出定量分析［22-23］。骨骼肌脂肪含量包括骨骼肌肌細胞內脂肪含量和骨骼肌肌細胞外脂肪含量，骨骼肌肌細胞內和肌細胞外脂肪的脂肪含量對胰島素抵抗的影響不盡相同，但是目前活檢和CT等方法均無法區分骨骼肌肌細胞內和肌纖維細胞外脂肪，而1HMRS是目前唯一一種可以清晰的鑒別肌細胞內的脂肪和肌細胞外的脂肪的檢測方法［24］。因此本研究采用1HMRS測量肝臟和骨骼肌肌細胞內外脂肪含量，研究結果具有較高的準確性和臨床參考價值。該研究結果顯示肥胖受試者肝臟脂肪含量和脛骨前肌肌細胞內脂肪含量顯著增加，而脛骨前肌肌細胞外脂肪含量和比目魚肌肌細胞內外脂肪含量在不同體型不同糖耐量狀態的人群中無顯著差異。
肥胖目前是全球性問題［16］，在肥胖青少年研究顯示肝臟和骨骼肌肌細胞內異位脂肪沉積均與胰島素抵抗、2型糖尿病發生顯著相關［11,25］。但在成年人的研究中肝臟和骨骼肌異位脂肪沉積與胰島素抵抗的研究結果卻不甚一致。部分成年人研究顯示肝臟脂肪和骨骼肌肌內脂肪含量與胰島素抵抗、2型糖尿病發生密切相關［26-27］，而Kotronen等［28］研究顯示糖耐量正常的肥胖成年人肝臟脂肪沉積與胰島素抵抗密切相關但骨骼肌脂肪沉積與胰島素抵抗不存在相關性，而且通過飲食運動等方法減輕體質量顯示肝臟脂肪含量顯著下降、胰島素抵抗改善，但骨骼肌脂肪含量則未見明顯改變［29］。上述研究結果的不一致可能與研究方法不同以及研究對象基線資料異質性有關，如不同人種、不同糖代謝狀態以及不同體質量指數等。本研究則是第1次探討不同糖耐量肥胖中國人群，異位脂肪沉積與胰島素敏感性的相關性，對探討肥胖與2型糖尿病的相關性以及研究2型糖尿病發病機制具有重要意義。
本組數據顯示肥胖人群肝臟和脛骨前肌肌內脂肪含量顯著增加，肥胖合并糖耐量異常的人群肝臟脂肪含量較肥胖但糖耐量正常的人群顯著增加，而骨骼肌肌細胞內外脂肪含量未見明顯增加。以高胰島素-正常葡萄糖鉗夾實驗M值和HOMAIR作為胰島素敏感性判斷標準，以HOMAβ作為胰島β細胞功能判斷標準，相關性研究顯示肝臟脂肪含量與胰島素敏感性和胰島β細胞功能分別存在負相關和正相關，這提示肥胖人群隨著肝臟脂肪含量增加，胰島素敏感性下降，而胰島β細胞功能呈現代償性增高趨勢。但骨骼肌肌內脂肪含量雖然在肥胖人群中顯著增加，但是在糖耐量異常人群未見明顯增加而且其與胰島素敏感性和胰島β細胞功能均不存在相關性。線性多元回歸分析校正混雜因素結果提示只有肝臟脂肪含量進入最后的回歸方程。因此提示肝臟脂肪含量是胰島素敏感性的獨立危險因素，是肝臟脂肪含量而不是骨骼肌脂肪含量與胰島素敏感性、胰島β細胞功能以及糖代謝異常密切相關。而且我們研究顯示在糖耐量正常非肥胖人群、糖耐量正常的肥胖人群以及糖耐量異常的肥胖人群，肝臟脂肪含量均與胰島素敏感性顯著相關，其中糖耐量異常的肥胖人群肝臟脂肪含量與胰島素敏感性相關性最高。上述結果表明糖耐量正常或糖尿病前期的肥胖人群中即已出現明顯胰島素抵抗，且胰島素抵抗的程度隨著肝臟脂肪沉積的增加而加重，同時伴隨胰島β細胞功能代償性增強；而胰島素抵抗程度加重和持續，胰島β細胞功能最終失代償將進展為2型糖尿病。因此，可以推測在肥胖人群中肝臟脂肪沉積早于2型糖尿病的發生，肝臟脂肪沉積可能是肥胖人群2型糖尿病發生發展的始動因素之一。本研究結果與既往多個研究結果相一致［27-28］，但其機制尚不明確，據推測其可能的機制是肥胖人群肝臟脂肪沉積損傷炎癥信號通路、氧化應激激活、線粒體功能不全以及絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶激活等［30-31］，確切機制仍需進一步的研究和探討。
綜上所述，肝臟脂肪含量而不是骨骼肌脂肪含量與胰島素抵抗、糖代謝異常發生密切相關且肥胖人群中肝臟脂肪沉積早于2型糖尿病的發生，肝臟脂肪沉積可能是肥胖人群2型糖尿病發生發展的始動因素之一。早期評估肝臟脂肪含量有助于識別2型糖尿病高危人群。
參考文獻：
［1］Stenka A.Selected proposed treatment methods for obesity.Report from 13th congress of the international association for the study of obesity in stockholm［J］.Forum Zaburzen Metabolicznych,2010,1(4):196-200.
［2］Bhupathiraju SN,Hu FB.Epidemiology of obesity and diabetes and their cardiovascular complications［J］.Circ Res,2016,118(11):1723-35.
［3］Pischon T,Boeing H,Hoffmann K,et al.General and abdominal adiposity and risk of death in Europe［J］.N Engl J Med,2008,359(20):2105-20.
［4］Al-Goblan AS,Al-Alfi MA,Khan MZ.Mechanism linking diabetes mellitus and obesity［J］.Diabetes Metab Syndr Obes,2014,7(4):587-91.
［5］Janghorbani M,Salamat MR,Amini M,et al.Risk of diabetes according to the metabolic health status and degree of obesity［J］.Diabetes Metab Syndr,2017(1April):pii:S1871-4021(17)30029-2.
［6］Yang WY,Lu JM,Weng JP,et al.Prevalence of diabetes among men and women in China［J］.N Engl J Med,2010,362(12):1090-101.
［7］Primeau V,Coderre L,Karelis AD,et al.Characterizing the profile of obese patients who are metabolically healthy［J］.Int J Obes(Lond),2011,35(7):971-81.
［8］Hinnouho GM,Czernichow S,Dugravot A,et al.Metabolically healthy obesity and risk of mortality:does the definition of metabolic health matter［J］?Diabetes Care,2013,36(8):2294-300.
［9］Eckel RH,Kahn SE,Ferrannini E,et al.Obesity and type 2 diabetes:what can be unified and what needs to be individualized［J］?Diabetes Care,2011,34(6):1424-30.
［10］Weiss R.Fat distribution and storage:how much,where,and how［J］?Eur J Endocrinol,2007(157 Suppl 1):S39-45.
［11］Larson-Meyer DE,Newcomer BR,Ravussin E,et al.Intrahepatic and intramyocellular lipids are determinants of insulin resistance in prepubertal children［J］.Diabetologia,2011,54(4):869-75.
［12］Savage DB,Petersen KF,Shulman GI.Disordered lipid metabolism and the pathogenesis of insulin resistance［J］.Physiol Rev,2007,87(2):507-20.
［13］Goda A,Masuyama T.Obesity and overweight in Asian People［J］.Circ J,2016,80(12):2425-6.
［14］International Diabetes Institute/Western Pacific World Health Organization/International,A.for the study of O.I.O.T.Force,The Asia-Pacific perspective:redefining obesity and its treatment.Geneva,Switzerland:World Health Organization,2000:56.
［15］程時武,陸菊明,楊國慶,等.高胰島素-正常葡萄糖鉗夾技術的建立［J］.學報,2007,28(22):2082-4.
［16］Ali AT,Crowther NJ.Body fat distribution and insulin resistance［J］.Nutrients,2013,5(6):2019-27.
［17］Wolf P,Winhofer Y,Anderwald CH,et al.Intracellular lipid accumulation and shift during diabetes progression［M］.Wiener Medizinische Wochenschrift,2014:320-29.
［18］Gastaldelli A.Role of beta-cell dysfunction,ectopic fat accumulation and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus［J］.Diabetes Res Clin Pract,2011,93(Suppl 1):S60-5.
［19］Amati F,Dubé JJ,Alvarez-Carnero E,et al.Skeletal muscle triglycerides,diacylglycerols,and ceramides in insulin resistance another paradox in endurance-trained athletes［J］?Diabetes,2011,60(10):2588-97.
［20］Sinha R,Dufour S,Petersen KF,et al.Assessment of skeletal muscle triglyceride content by1H nuclear magnetic resonance spectroscopy in lean and obese adolescents relationships to insulin sensitivity,total body fat,and central adiposity［J］.Diabetes,2002,51(4):1022-27.
［21］Nissen A,Fonvig CE,Chabanova E,et al.1H-MRS measured ectopic fat in liver and muscle is associated with the metabolic syndrome in danish girls but not in boys with overweight and obesity［J］.Obes Sci Pract,2016,2(4):376-84.
［22］Mehta SR,Thomas EL,Bell JD,et al.Non-invasive means of measuring hepatic fat content［J］.World J Gastroenterol,2008,14(22):3476-83.
［23］Szczepaniak LS,Nurenberg P,Leonard D,et al.Magnetic resonance spectroscopy to measure hepatic triglyceride content:prevalence of hepatic steatosis in the general population［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab,2005,288(2):E462-8.
［24］Boesch C,Machann J,Vermathen P,et al.Role of proton Mr for the study of muscle lipid metabolism［J］.NMR Biomed,2006,19(7):968-88.
［25］Caprio S,Perry R,Kursawe R.Adolescent obesity and insulin resistance:roles of ectopic fataccumulation and adipose inflammation［J］.Gastroenterology,2017,152(7):1638-46.
［26］Jacob S,Machann J,Rett K,et al.Association of increased intramyocellular lipid content with insulin resistance in lean nondiabetic offspring of type 2 diabetic subjects［J］.Diabetes,1999,48(5):1113-9.
［27］Kantartzis K,Machann J,Schick F,et al.The impact of liver fat vs visceral fat in determining categories of prediabetes［J］.Diabetologia,2010,53(5):882-9.
［28］Kotronen A,Sepp?l?-Lindroos A,Bergholm R,et al.Tissue specificity of insulin resistance in humans:fat in the liver rather than muscle is associated with features of the metabolic syndrome［J］.Diabetologia,2008,51(1):130-8.
［29］Larson-Meyer D,Heilbronn LK,Redman LM,et al.Effect of calorie restriction with or without exercise on insulin sensitivity,βcell function,fat cell size,and ectopic lipid in overweight subjects［J］.Diabetes Care,2006,29(6):1337-44.
［30］Sattar N,Gill JM.Type 2 diabetes as a disease of ectopic fat［J］?BMC Med,2014,12(1):123-8.
［31］Rotman Y,Neuschwander-Tetri BA.Liver fat accumulation as a barometer of insulin responsiveness again points to adipose tissue as the culprit［J］.Hepatology,2017,65(4):1088-90.
（編輯：孫昌朋）
Correlation between ectopic fat accumulation and insulin sensitivity in obese individuals with different glucose tolerance levels
LAI Shuiqing1,HONG Zhenzhen2,CHEN Hongmei1,LIN Jinxin1,KUANG Jian1,LI Yanbing2
1Department of Endocrinology,Guangdong General Hospital/Guangdong Academy of Medical Sciences,Guangzhou 510080,China;2Department of Endocrinology,First Affiliated Hospital of Sun Yat-set University,Guangzhou 510080,China
Abstract:Objective To investigate the correlation between liver and skeletal muscle fat contents and insulin resistance in obese individuals with different levels of glucose tolerance.Methods Ten non-obese individuals with normal glucose tolerance(NGT),9 obese individuals with NGT,and 7 obese individuals with impaired glucose tolerance(IGT)were enrolled in this study.All the participants were examined for insulin sensitivity by hyperinsulinemic-euglycemic clamp and for liver and skeletal muscle fat accumulation quantified by proton magnetic resonance spectroscopy(1H MRS).The data were collected from the subjects including somatometric measurements,fasting plasma glucose,2-h plasma glucose(2hPG),fasting insulin,and blood biochemistry.Linear correlation analysis and multiple linear stepwise regression analysis were used to analyze the relationship between ectopic fat accumulation and insulin resistance.Results The glucose infusion rates(GIR,presented as the M value)differed significantly among IGT-obese(3.95±1.66 mg·kg-1·min-1),NGT-obese(6.14±1.90 mg·kg-1·min-1)and NGT-non-obese(8.78±2.46 mg·kg-1·min-1)groups(P＜0.05).The 3 groups also showed significant differences in liver fat contents[(15.23±3.09)%,(6.25±0.38)%,and(1.89±0.90)%,respectively,P＜0.05]and intramyocellular lipids in the tibialis anterior(2.69±0.95,2.61±1.45,and 1.54±0.66 mmol/kg,respectively,P＜0.05).Linear analysis revealed that liver fat content,but not skeletal muscle fat content,was significantly correlated with the M value.Multiple linear stepwise regression analysis using M value as the dependent variable(Y)revealed that liver fat content(X)was an independent factor inversely correlated with the M value(regression equation:Y=-30.562X+9.007,R2=0.717,P＜0.01).Conclusions Liver fat accumulation,but not skeletal muscle fataccumulation,iscorrelated with insulin resistance and impaired glucose metabolism.
Keywords:ectopic fat accumulation;insulin resistance;hyperinsulinemic-euglycemic clamp;proton magnetic resonance spectroscopy
收稿日期：2017-07-11
作者簡介：賴水青，住院醫師，E-mail:LSQ_GD2017@163.com；洪真真，住院醫師，E-mail:53880553@qq.com。賴水青、洪真真共同為第一作者
通信作者：李延兵，博士，主任醫師，研究生導師，教授，E-mail:easd04lyb@126.com
