侯金林教授：南方醫(yī)院感染內(nèi)科主任、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。曾2次在英國倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)和工作。現(xiàn)擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國感染性疾病學(xué)會(huì)副主任委員、亞太地區(qū)肝病學(xué)會(huì)執(zhí)行委員。廣東省傳染病和寄生蟲病學(xué)會(huì)主任委員，廣東省名醫(yī)工程首批成員、珠江學(xué)者，“新世紀(jì)百千萬人才工程”國家級(jí)人選。中華傳染病雜志副總編輯，中華傳染病學(xué)雜志等8家雜志編委。
乙肝研究領(lǐng)域還存在諸多亟待解決的問題。由于西方國家乙肝流行率低，而亞太地區(qū)、尤其是我國的乙肝流行率仍維持在較高的水平。因此，只能依靠亞太地區(qū)的科研工作者來解決這些問題，具體說來包括以下7大問題。
1 兒童慢性乙肝的治療策略是什么？治療的應(yīng)答情況如何？
由于藥品注冊的原因，現(xiàn)有已上市治療慢性乙肝的抗病毒藥物，多數(shù)未被批準(zhǔn)用于治療兒童乙肝患者。因此，針對(duì)兒童慢性乙肝的治療藥物較為欠缺，特別是在我國。原因在于，目前批準(zhǔn)治療慢性乙肝的藥物大多尚未完成在兒童受試者中的臨床研究，因此無法提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
2 如何利用無創(chuàng)肝纖維化評(píng)估手段（血清或生物物理手段）評(píng)估肝病的嚴(yán)重程度？以及如何用其對(duì)經(jīng)治患者或未經(jīng)治療的人群進(jìn)行長期的跟蹤隨訪？
評(píng)估肝纖維化程度對(duì)選擇抗病毒治療的人群以及評(píng)估抗病毒療效都非常關(guān)鍵。
肝活檢因其有創(chuàng)性而限制了臨床應(yīng)用。無創(chuàng)肝纖維化評(píng)估手段，特別是Fibroscan對(duì)嚴(yán)重肝纖維化的判斷有很好的評(píng)估效能，但目前還沒有無創(chuàng)肝纖維化評(píng)估手段在抗病毒治療過程中的動(dòng)態(tài)變化研究。
我們在國家科技重大專項(xiàng)的支持下，開展了抗病毒治療過程中肝活檢與無創(chuàng)肝纖維化（包括血清學(xué)指標(biāo)和Fibroscan）的動(dòng)態(tài)變化臨床研究，相信該研究將促進(jìn)這一領(lǐng)域的發(fā)展并提供重要的數(shù)據(jù)支持。
3 HBsAg定量在疾病自然史、療效預(yù)測和個(gè)體化治療方面有何價(jià)值？
近年來，HBsAg定量檢測受到廣泛關(guān)注，并已有一些關(guān)于其在疾病自然史、干擾素治療療效預(yù)測方面的研究報(bào)告，也開始了HBsAg定量檢測在個(gè)體化治療方面的探索，但仍需要更多的臨床研究，尤其是更高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來驗(yàn)證其臨床應(yīng)用價(jià)值。
中國臺(tái)灣研究顯示，對(duì)于HBV載量較低（<2000>
長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg<100>
長效干擾素治療乙肝的隊(duì)列回顧性分析顯示，在干擾素治療12周或24周時(shí)，HBsAg水平能夠預(yù)測患者停藥后的持久應(yīng)答情況。
2009年我們啟動(dòng)的一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，通過監(jiān)測Peg-IFN α-2a治療24周時(shí)的HBsAg水平來調(diào)整治療方案，以便探索個(gè)體化治療策略。該研究的治療和隨訪仍在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2013年下半年報(bào)告最終研究結(jié)果。
4 如何通過聯(lián)合治療提高治療應(yīng)答率？何為最佳的聯(lián)合治療方案？
近年來，學(xué)術(shù)界對(duì)干擾素聯(lián)合核苷（酸）類藥物的討論一直沒有停止過。2005年，Peg-IFN α-2a聯(lián)合拉米夫定的隨機(jī)、對(duì)照研究證實(shí)，聯(lián)合治療可以增加治療過程中的病毒抑制，但不能提高持久應(yīng)答率。后續(xù)有關(guān)干擾素聯(lián)合其他核苷（酸）類藥物的臨床研究，都未能提供足夠的證據(jù)證明聯(lián)合治療可以帶來更多獲益。盡管如此，聯(lián)合治療問題仍是被熱議的話題。
有關(guān)兩種核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療慢性乙肝的問題，已有足夠的證據(jù)表明，不具備交叉耐藥的兩種藥物聯(lián)用，可增強(qiáng)抗病毒效果，并降低耐藥發(fā)生率。
我們近期組織完成的EFFORT研究，為此提供了很好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，對(duì)于經(jīng)24周替比夫定治療未獲早期病毒學(xué)應(yīng)答的患者，聯(lián)用阿德福韋酯可顯著增強(qiáng)病毒抑制，并可顯著降低耐藥發(fā)生率。
5 何為核苷（酸）類藥物的停藥標(biāo)準(zhǔn)？如何優(yōu)化指標(biāo)以降低停藥后復(fù)發(fā)率？
目前乙肝治療指南已對(duì)核苷（酸）類藥物的停藥標(biāo)準(zhǔn)給予了推薦意見，但還相對(duì)缺乏有關(guān)停藥后復(fù)發(fā)的資料。
初步研究數(shù)據(jù)顯示，按照現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)停藥的患者，在停藥后1年內(nèi)出現(xiàn)病毒學(xué)反彈的患者比例將近80%，出現(xiàn)生化學(xué)反彈的患者比例約為30%。
如何實(shí)現(xiàn)更為安全的停藥以及如何降低停藥后復(fù)發(fā)率，還需要通過更多的探索來優(yōu)化現(xiàn)有的停藥標(biāo)準(zhǔn)。
6 將來是否會(huì)出現(xiàn)新的針對(duì)其他靶點(diǎn)的抗乙肝病毒藥物？
近十年來，乙肝抗病毒治療領(lǐng)域已取得重要進(jìn)展。
目前市場上已有抗病毒藥物包括普通干擾素、Peg-IFN、拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定和恩替卡韋。歐洲和美國乙肝治療指南推薦替諾福韋酯作為治療慢性乙肝的一線用藥，目前已廣泛用于臨床。
我國已完成替諾福韋酯Ⅲ期注冊臨床研究結(jié)果分析，希望藥審部門盡快批準(zhǔn)這一強(qiáng)效、低耐藥的抗病毒藥物用于慢性乙肝治療！特別是在我國，存在大量對(duì)核苷（酸）類藥物耐藥和應(yīng)答不佳的患者，因而亟需替諾福韋酯的盡早上市。
除了干擾素屬于免疫調(diào)節(jié)劑外，其他藥物所針對(duì)的靶點(diǎn)都是HBV聚合酶。未來5~10年，治療慢性乙肝的新藥研發(fā)工作仍有可能進(jìn)展緩慢，這一點(diǎn)與丙肝治療領(lǐng)域形成了鮮明對(duì)比——目前，用于治療丙肝的小分子藥物，已在國外上市的有2種，處于研發(fā)階段的藥物種類達(dá)幾十種之多。
從未來發(fā)展趨勢看，近期剛剛發(fā)現(xiàn)的HBV肝細(xì)胞受體，將對(duì)未來藥物研發(fā)產(chǎn)生重要影響。國內(nèi)已經(jīng)準(zhǔn)備啟動(dòng)針對(duì)HBV核心蛋白合成抑制劑的臨床研究。
7 宿主基因組學(xué)與乙肝有何關(guān)系？如何利用這種相關(guān)性來更好地治療乙肝？
宿主基因組學(xué)研究與丙肝治療及疾病預(yù)后的關(guān)系已得到眾多研究的證實(shí)；而有關(guān)宿主基因組學(xué)與乙肝的相關(guān)性問題，還尚未得以闡明。
目前已有大量正在進(jìn)行的相關(guān)研究，例如香港和荷蘭進(jìn)行的合作研究，發(fā)現(xiàn)了與長效干擾素治療應(yīng)答相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)；意大利研究者發(fā)現(xiàn)了與HBsAg消失相關(guān)的SNP位點(diǎn)。這些研究結(jié)果還需要更多、更大樣本量的研究加以證實(shí)。
相信未來可以實(shí)現(xiàn)基于宿主基因組學(xué)的個(gè)體化治療目標(biāo)。
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