近年來(lái)針對(duì)神經(jīng)元胞膜、突觸蛋白的自身抗體及相應(yīng)的自身免疫性腦炎已成為神經(jīng)免疫學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。它不僅改變了腦炎這一領(lǐng)域的格局，其影響范圍甚至擴(kuò)大到精神病、癲癇 、運(yùn)動(dòng)障礙和認(rèn)知功能障礙等領(lǐng)域。
目前，新的自身免疫性腦炎抗體還在不斷被發(fā)現(xiàn)，甚至有學(xué)者提出“腦內(nèi)有多少種蛋白，就可能有多少種自身抗體”的大膽猜想。
在臨床實(shí)踐中，對(duì)以癥狀表現(xiàn)為急性或亞急性起病的認(rèn)知功能障礙、精神行為異常、癲癇發(fā)作的患者，臨床醫(yī)生通常會(huì)考慮到自身免疫性腦炎的診斷。而當(dāng)前基于抗體檢測(cè)的診斷存在檢測(cè)的可及性、時(shí)間成本、陰性結(jié)果如何解釋等的診斷困境。早期診斷與臨床轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，Titulaer等對(duì)391例抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR) 腦炎患者預(yù)后的多因素分析提示早期免疫治療與預(yù)后良好(以24個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)改良Rankin量表評(píng)分0-2為標(biāo)準(zhǔn))存在相關(guān)性。一項(xiàng)針對(duì)患兒的回顧性分析顯示，完全恢復(fù)和不全恢復(fù)(分別以12個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)改良Rankin量表評(píng)分0分和≥1分為標(biāo)準(zhǔn))的患兒，從發(fā)病至啟動(dòng)免疫治療的平均間隔時(shí)間具有明顯差異。另一項(xiàng)研究表明，發(fā)病40d以?xún)?nèi)啟動(dòng)免疫治療較40d以后啟動(dòng)治療或未治療患者具有更好的恢復(fù)情況(以發(fā)病后120天改良Rankin量表評(píng)分降低程度為標(biāo)準(zhǔn))。據(jù)此認(rèn)為早期免疫治療是改善自身免疫性腦炎患者預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。鑒于上述臨床實(shí)踐的困局，近期“Lancer Neuroloy”發(fā)表的該領(lǐng)域國(guó)際專(zhuān)家聯(lián)合提出的自身免疫性腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)還涵蓋急性播散性腦脊髓炎、Bickerstaff腦干腦炎和橋本腦病的診斷和鑒別診斷。文中僅對(duì)自身免疫性腦炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)做一解讀和討論。
自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎和臨床可能的自身免疫性腦炎 該自身免疫性腦炎臨床標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)提出自身免疫性腦炎的診斷可分為3級(jí)：可能(possible)、擬診(probable) 和確診(definite)，前兩者不依賴(lài)于自身抗體檢測(cè)結(jié)果，而確診一般需要抗體檢測(cè)為陽(yáng)性。每一級(jí)別診斷都需要若干證據(jù)支持點(diǎn)和排除點(diǎn)。確診自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎和可能的自身免疫性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)分別見(jiàn)表1，2。
可能的自身免疫性腦炎的診斷需要強(qiáng)調(diào)的是排除其他原因。在一個(gè)疾病新發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)階段可能存在過(guò)度診斷的問(wèn)題。因此在自身免疫性腦炎診斷中更應(yīng)謹(jǐn)慎，避免泛化，不僅應(yīng)符合陽(yáng)性癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，還需仔細(xì)排除與這些表現(xiàn)重疊或類(lèi)似的其他疾病。此外，該診斷指南僅適用于成年人，尚不完全適用于患兒。
抗NMDAR腦炎 抗NMDAR腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為擬診和確診兩個(gè)級(jí)別(表3)。其診斷是基于該病特有的癥狀群、輔助檢查及自身抗體檢測(cè)和腫瘤證據(jù)的支持?？筃MDAR腦炎被單獨(dú)列為獨(dú)立的診斷而未納入自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎的可能原因有：①抗NMDAR 腦炎有著除邊緣系統(tǒng)腦炎典型臨床表現(xiàn)以外的其他較為特征性的表現(xiàn)，如口面部的不自主運(yùn)動(dòng)、言語(yǔ)障礙、自主神經(jīng)功能障礙和中樞性通氣不足；②盡管無(wú)法確切統(tǒng)計(jì)各種類(lèi)型自身免疫性腦炎的發(fā)病率，但從目前資料看抗 NMDAR 腦炎病例數(shù)遠(yuǎn)高于其他類(lèi)型自身免疫性腦炎；③抗NMDAR腦炎與畸胎瘤存在明確的關(guān)聯(lián)性；④抗NMDAR腦炎的MRI表現(xiàn)往往為皮質(zhì)或皮質(zhì)下非特異性信號(hào)異常，且陽(yáng)性率低，而雙側(cè)邊緣系統(tǒng)受累的影像學(xué)證據(jù)則是臨床確診自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎的必要條件。綜上原因，抗NMDAR腦炎目前采用獨(dú)立于自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是，抗NMDAR腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)中并未將近事記憶障礙列入臨床主征，這是因?yàn)閷?duì)于那些存在精神癥狀或兒童病例難以評(píng)估記憶障礙。但作為該病較為常見(jiàn)的癥狀，記憶障礙往往可通過(guò)詢(xún)問(wèn)病史獲得。因此可考慮把近事記憶障礙納入診斷標(biāo)準(zhǔn)，但需積累進(jìn)一步的臨床證據(jù)。
自身抗體陰性的自身免疫性腦炎 臨床上存在符合“可能的自身免疫性腦炎”診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例，是針對(duì)采用基于轉(zhuǎn)染細(xì)胞免疫熒光法 (cell-based assay，CBA) 檢測(cè)自身抗體為陰性的情況。對(duì)于這類(lèi)情況而言，自身免疫腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)提出“自身抗體陰性但擬診為自身免疫性腦炎”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)表4?？赡艿淖陨砻庖咝阅X炎與自身抗體陰性的擬診為自身免疫性腦炎的區(qū)別在于：①兩者診斷級(jí)別不一樣，后者屬于擬診級(jí)別，需要掌握更嚴(yán)格的支持和排除證據(jù)后方可診斷；②前者是在抗體檢測(cè)尚未進(jìn)行時(shí)即可作出的診斷，而后者必須在已知自身抗體檢測(cè)結(jié)果陰性的情況下診斷；③后者還需排除其他容易與之混淆的自身免疫性腦炎綜合征。
此外，自身免疫腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)建議將自身抗體陰性的自身免疫性腦炎患者的腦脊液和血清標(biāo)本進(jìn)一步送至可進(jìn)行腦片或原代海馬神經(jīng)元免疫檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室，以發(fā)現(xiàn)是否存在其他未知自身抗體，從而為診斷提供佐證和發(fā)現(xiàn)新抗體。除抗體檢測(cè)外，需要進(jìn)行有重點(diǎn)的腫瘤篩查，發(fā)現(xiàn)腫瘤有助于支持自身免疫性腦炎的診斷，如年輕女性發(fā)現(xiàn)畸胎瘤則支持抗NMDAR抗體陰性自身免疫性腦炎的診斷。
在沒(méi)有進(jìn)行自身抗體檢測(cè)或自身抗體為陰性時(shí)，可能和擬診的自身免疫性腦炎診斷均需要排除可導(dǎo)致類(lèi)似急性或亞急性腦病病因后方可做出診斷。部分需要鑒別和排除的疾病包括病毒性腦炎、膠質(zhì)瘤、神經(jīng)梅毒、代謝性腦病、藥物中毒、風(fēng)濕疾病神經(jīng)系統(tǒng)累及、腦血管病、線(xiàn)粒體病等。其中最主要的是需排除單純皰疹病毒性腦炎和其他感染性腦炎。研究表明，單純皰疹病毒性腦炎患者在癥狀好轉(zhuǎn)或恢復(fù)后數(shù)周至數(shù)月再次出現(xiàn)腦炎癥狀時(shí)可檢出抗NMDAR等自身抗體。因此，這種癥狀再發(fā)可能不是傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為的病毒復(fù)發(fā)，而是由免疫機(jī)制介導(dǎo)的。自身免疫腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)建議使用腦脊液標(biāo)本進(jìn)行病毒核酸的PCR以排除病毒性腦炎。由于目前國(guó)內(nèi)尚未普遍開(kāi)展病毒核酸檢測(cè)，阻礙了該診斷標(biāo)準(zhǔn)的廣泛應(yīng)用。為提高國(guó)內(nèi)腦炎病因的診治水平，應(yīng)著力建立簡(jiǎn)便、可靠的腦脊液病毒核酸的PCR檢測(cè)。
腦FDG-PET提供影像學(xué)證據(jù) 自身免疫性腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)中將MRI異常表現(xiàn)列為自身免疫性腦炎診斷的依據(jù)之一。然而MRI在發(fā)現(xiàn)自身免疫性腦炎顱內(nèi)病灶的敏感性并不理想。如僅有23%-50%抗NMDAR腦炎患者存在頭顱MRI異常表現(xiàn)。已有研究顯示腦FDG-PET等技術(shù)可發(fā)現(xiàn)那些MRI陰性患者存在葡萄糖代謝異常增高或減低，從而可提高影像學(xué)診斷的敏感性。據(jù)此，自身免疫性腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)中已認(rèn)可腦FDG-PET與MRI結(jié)果均可作為自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎中的影像學(xué)證據(jù)。然而，由于抗NMDAR腦炎本身的復(fù)雜性和目前多數(shù)研究報(bào)道為小樣本觀察導(dǎo)致腦FDG-PET影像表現(xiàn)各家報(bào)道存在一定的差異，自身免疫腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)尚未將腦FDG-PET證據(jù)納入抗NMDAR腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)中。張祥等研究發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎存在著葡萄糖代謝異常，且表現(xiàn)出動(dòng)態(tài)規(guī)律性，為抗NMDAR腦炎的診斷提供新證據(jù)。腦FDG-PET檢測(cè)有助于幫助自身免疫性腦炎早期診斷，大樣本自身免疫性腦炎的葡萄糖異常代謝規(guī)律研究有望作為這類(lèi)疾病新的診斷依據(jù)。
自身抗體檢測(cè) 即使推出不依賴(lài)于自身抗體檢測(cè)的自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，仍需強(qiáng)調(diào)自身抗體檢測(cè)的重要性。原因有： ①自身抗體陽(yáng)性有助于對(duì)一些癥狀不完全符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)甚至不典型癥狀病例進(jìn)行確診； ②自身抗體可以分為抗胞內(nèi)抗原和抗胞膜或突觸蛋白抗原的抗體，這兩類(lèi)自身抗體對(duì)于提示合并腫瘤情況、合并何種類(lèi)型腫瘤、判斷治療效果和預(yù)后有著重要的價(jià)值。
血清和腦脊液自身抗體檢測(cè)的敏感度與特異度 目前普遍使用的CBA方法檢測(cè)自身抗體尚存在一些不足。綜合兩個(gè)獨(dú)立研究小組的結(jié)果，采用CBA法檢測(cè)腦脊液自身抗體診斷抗NMDAR腦炎的敏感度和特異度分別為98.5%和100%，而血清抗體檢測(cè)的敏感度和特異度分別為85.5%和98.2%。因此，無(wú)論是敏感度還是特異度，腦脊液檢測(cè)均優(yōu)于血清。自身免疫性腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為至少在確診抗NMDAR腦炎時(shí)腦脊液抗體檢測(cè)和腦脊液抗體陽(yáng)性的重要性。如果僅有血清標(biāo)本，建議血清檢測(cè)抗體陽(yáng)性后，需進(jìn)一步將血清與大鼠腦片或原代海馬神經(jīng)元孵育，結(jié)果陽(yáng)性仍可診斷。也需強(qiáng)調(diào)抗體檢測(cè)結(jié)果需密切結(jié)合臨床。對(duì)其他自身免疫腦炎抗體而言是否用腦脊液優(yōu)于用血清檢測(cè)尚無(wú)定論。如有條件，對(duì)懷疑自身免疫性腦炎的患者建議同時(shí)送檢腦脊液和血清，以提高自身抗體檢測(cè)的敏感度和特異度。
在之前的自身免疫性腦炎臨床實(shí)踐中，自身抗體陽(yáng)性以及對(duì)免疫治療的反應(yīng)良好是診斷自身免疫性腦炎的決定性因素。過(guò)度依賴(lài)自身抗體陽(yáng)性檢測(cè)有時(shí)會(huì)導(dǎo)致治療的延遲。該診斷標(biāo)準(zhǔn)的核心價(jià)值在于提供基于相對(duì)特異臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)診斷及早啟動(dòng)有效免疫治療。自身免疫性腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)雖然將3個(gè)月作為自身免疫性腦炎亞急性起病的時(shí)限，但是一旦患者的臨床表現(xiàn)、輔助檢查及排除診斷證據(jù)充分時(shí)可直接啟動(dòng)治療，而不必拘泥于3個(gè)月時(shí)間觀察。同時(shí)可根據(jù)自身抗體檢測(cè)及輔助檢查結(jié)果，對(duì)后續(xù)治療作相應(yīng)調(diào)整。
目前自身免疫性腦炎的免疫治療方案仍分為一線(xiàn)治療(激素、丙種球蛋白、血漿置換)及二線(xiàn)治療(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺及其他免疫抑制劑)。目前尚無(wú)研究比較上述治療方案孰優(yōu)孰劣，但一般采取使用一線(xiàn)治療中的一種方案或合用兩種方案，如果一線(xiàn)治療無(wú)效則換用二線(xiàn)治療。除免疫治療外，伴發(fā)腫瘤的排查及手術(shù)治療也是自身免疫性腦炎診療的重要部分，如抗NMDAR腦炎女性患者應(yīng)重點(diǎn)篩查卵巢腫瘤，抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR) 腦炎應(yīng)重點(diǎn)篩查肺部、乳腺和胸腺腫瘤，而抗γ- 氨基丁酸 B受體 (gamma-amino-butyric acid B-receptor，GABABR) 腦炎則需重點(diǎn)篩查肺部、神經(jīng)和內(nèi)分泌腫瘤。
任何一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)都存在優(yōu)缺點(diǎn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感度和特異度如何，一定需要臨床實(shí)踐的驗(yàn)證。在自身免疫性腦炎領(lǐng)域，目前中國(guó)仍處于臨床研究的初期，自身免疫性腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)提出有利于提高中國(guó)自身免疫性腦炎診治水平。由于中國(guó)在腦炎病毒病原學(xué)檢測(cè)方面的嚴(yán)重滯后，導(dǎo)致病毒性腦炎與自身免疫性腦炎，特別是與自身抗體陰性的自身免疫性腦炎的鑒別仍是難點(diǎn)。同時(shí)，在新的腦抗體的發(fā)現(xiàn)和鑒定、發(fā)病機(jī)制探索以及優(yōu)化治療方案等方面仍與國(guó)際上存在較大差距。隨著中國(guó)學(xué)者對(duì)自身免疫性腦炎的認(rèn)識(shí)不斷提高、研究進(jìn)一步深入，期待不久將來(lái)在這個(gè)新興領(lǐng)域中有中國(guó)的發(fā)現(xiàn)、中國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)和中國(guó)的聲音。
中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)雜志 2016年5月第24卷第3期
作者：陳向軍 鄧波（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)科）
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