阿爾茨海默病（AD）是對(duì)老年人最具危害的疾病之一，據(jù)克利夫蘭診所估計(jì)，每10個(gè)65歲的人中就有一個(gè)會(huì)得阿爾茨海默病，而超過85歲，則有三分之一的人會(huì)得這種疾病[1]。2019年，全球因AD及其他癡呆（AD占絕大多數(shù))死亡的人超過了160萬人[2]，被世界衛(wèi)生組織列為全球第七大致死病因[3]。
作為一種典型的神經(jīng)退化型疾病，AD的病程十分漫長且讓人飽受折磨，患病期間不僅會(huì)逐步侵蝕患者的記憶能力，還會(huì)損害患者的認(rèn)知能力、溝通能力和行動(dòng)能力，最終導(dǎo)致死亡，給患者、家庭乃至社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。
然而，雖然該病的危害很大，但自20世紀(jì)初被發(fā)現(xiàn)以來，其疾病成因仍未能完全闡明，這也導(dǎo)致臨床上對(duì)該疾病長時(shí)間處于束手無策的尷尬境地。但是，隨著AD研究的深入，腸軸理論漸漸脫穎而出，成為串聯(lián)多個(gè)熱門機(jī)制假說的共性機(jī)制，引領(lǐng)著醫(yī)學(xué)界開始朝著多靶點(diǎn)、系統(tǒng)化的整體治療觀轉(zhuǎn)變，讓AD在臨床治療上迎來了重大轉(zhuǎn)機(jī)。
本文將從AD藥物研發(fā)歷程出發(fā)，結(jié)合整體治療觀的治療策略和研發(fā)思路，探討腦腸軸理論及其相關(guān)藥物甘露特鈉（GV-971）在AD臨床治療策略中的重要意義。
充滿失敗的AD研發(fā)史——單一機(jī)制藥物很難奏效
翻看一下歷史就會(huì)發(fā)現(xiàn)，成功研發(fā)一款A(yù)D藥物的概率，遠(yuǎn)比其他絕大多數(shù)藥物要來的低。
早期的AD機(jī)制理論誕生了以多奈哌齊和美金剛為代表的抗AD藥物，前者為減緩乙酰膽堿（ACh）效率的乙酰膽堿酯酶抑制劑，后者為抑制谷氨酸產(chǎn)生的NMDA受體拮抗劑，但這兩個(gè)機(jī)制后來都被證明不能逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展，而在美金剛之后長達(dá)16年沒有任何藥物成功上市。
長期以來，AD一直被視為藥物研發(fā)界最難攻陷的“堡壘”之一，在過去的30年里，發(fā)達(dá)國家和各大跨國藥企為此投入了數(shù)千億美元來研發(fā)，無數(shù)頂尖科研人員為此傾盡全力，但近乎顆粒無收。
神經(jīng)細(xì)胞外的淀粉樣斑塊以及細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)元纖維，也就是Aβ和Tau蛋白理論，曾一致被公認(rèn)為是AD的主要病理標(biāo)志物，也成為了AD藥物研發(fā)的主要依據(jù)，近期也逐漸有幾款藥物藥物獲批（皆為抗Aβ藥物）。但是，盡管它們?cè)谇謇砩飿?biāo)志物方面有奇效，但對(duì)AD患者的臨床效益仍然顯得不足，且副作用嚴(yán)重，這就說明Aβ的清除和積極的臨床獲益之間還有著很大的距離。
對(duì)抗Aβ藥物獲批的爭(zhēng)議，讓美國國會(huì)甚至重啟了對(duì)FDA的審查，這在歷史上是比較罕見的。與此同時(shí)，美國聯(lián)邦醫(yī)保（CMS）宣布拒保阿杜那單抗，國際聞名的醫(yī)療機(jī)構(gòu)克里夫蘭醫(yī)療中心和美國退伍軍人醫(yī)院也明確表示不會(huì)處方該藥物，這充分證明了單一抗Aβ的策略是存在很多漏洞的。
另外一方面，單一靶向Tau蛋白的策略目前還沒有看到成功的曙光，因?yàn)槟壳斑€沒有臨床研究發(fā)現(xiàn)它們對(duì)AD有療效，距離獲批上市還遙遙無期，以至于斯坦福醫(yī)學(xué)院的Kyan Younes發(fā)文稱：“Tau蛋白對(duì)AD疾病進(jìn)展并不起關(guān)鍵性作用。因此，不將Tau蛋白視為疾病的成因，而是將其視為一種（疾病進(jìn)展過程中的）附帶現(xiàn)象或功能喪失的結(jié)果，這對(duì)于提出替代它的理論至關(guān)重要。”[4]
因此，主流理論的挫敗，讓多靶點(diǎn)、系統(tǒng)性的AD整體觀治療理論越來越受到學(xué)研圈的重視。
腦腸軸——不斷被闡明和認(rèn)可的AD整體觀理論
2022年的一篇綜述性文章指出，想要真正有效地治療AD這種復(fù)雜疾病，就需要像治療癌癥那樣選擇多靶點(diǎn)和多機(jī)制的綜合性、整體性的治療方法，在學(xué)術(shù)也有多靶點(diǎn)藥物組合療法（combination-drugs-multi-targets，CDMT）的提法[5]。
2010年代以來，AD的神經(jīng)炎癥機(jī)制成為Aβ和Tau蛋白的有力候補(bǔ)者，而近幾年的越來越多的證據(jù)表明，腦腸軸理論似乎可以把神經(jīng)炎癥作為“主軸”，將其他主要的AD生物標(biāo)志物串聯(lián)起來，成為AD的CDMT策略的新一代核心理論。
靶向腸道菌群可以治療AD的理論，最早是因?yàn)榕R床上發(fā)現(xiàn)AD患者或AD模型動(dòng)物中腸道菌群豐度的變化，AD的認(rèn)知癥狀和腸道菌群的變化可能互為因果。
比如，2020年中國臺(tái)灣研究團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，炎癥性腸病（IBD）與癡呆患病高風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，從真實(shí)世界的研究中明確了“腦-腸軸”在AD中的作用[6]。
再例如，2021年《Cell》上的一篇文章提出，大腦和腸道菌群會(huì)互相密切影響，腸道菌群的紊亂會(huì)通過免疫、內(nèi)分泌、神經(jīng)元等途徑來釋放炎性因子或擾亂神經(jīng)信號(hào)通路，造成腦神經(jīng)元功能的紊亂或腦神經(jīng)損傷，最終導(dǎo)致大腦功能障礙[7]。
后續(xù)的一些研究陸續(xù)驗(yàn)證了腦腸軸與其他AD主要生物標(biāo)志物Aβ或Tau蛋白的聯(lián)系。
比如2023年初華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院David M. Holtzman教授團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》發(fā)表的研究表明，腸道菌群失衡可產(chǎn)生影響外周免疫細(xì)胞的細(xì)菌代謝物，外周免疫細(xì)胞受到影響后，進(jìn)而促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，導(dǎo)致大腦中Tau聚集和神經(jīng)退行性變[8]，這證明“腦腸軸”可以通過神經(jīng)炎癥導(dǎo)致其他病理，具備著系統(tǒng)性治療AD的潛力。
2023年6月，來自華盛頓大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表一篇論文中表明：腸道菌群紊亂發(fā)生在阿爾茨海默病尚未出現(xiàn)神經(jīng)退行性癥狀的臨床前階段（preclinical AD）,且這些腸道菌群的改變與β-淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau蛋白病理標(biāo)志物的形成有著密切關(guān)系[8]。另外，該文章同時(shí)也提到了唯一靶向腦腸軸的藥物甘露特鈉（GV-971）：“定向干預(yù)腸道菌群可逆轉(zhuǎn)或改善阿爾茨海默病病理。......例如甘露特鈉改善阿爾茨海默病認(rèn)知功能[9]。”
近幾年來，一些真實(shí)世界研究也嘗試通過GV-971來證實(shí)靶向腦腸軸治療AD的可靠性[10][11]，在《柳葉刀》的一篇文章中，GV-971被歸為“疾病修飾類療法”[12]，表明靶向腦腸軸不僅可以對(duì)癥，還能夠延緩甚至逆轉(zhuǎn)認(rèn)知疾病的疾病進(jìn)展。
知名AD領(lǐng)域?qū)＜摇ゼ痈绱髮W(xué)的Sangram S. Sisodia教授的一項(xiàng)研究更是通過GV-971直接發(fā)現(xiàn)：靶向腦腸軸的GV-971可修飾腸道菌群組成，減少Aβ斑塊；此外，GV-971還顯著降低了小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而抑制神經(jīng)炎癥發(fā)生[13]，這就重復(fù)并支撐了GV-971發(fā)明者耿美玉所提出的藥物作用機(jī)制[14]，也進(jìn)一步驗(yàn)證了腦腸軸理論在真實(shí)世界的可行性。
2400年前，醫(yī)學(xué)之父希波克拉底曾說：“一切疾病起源于腸道。”這個(gè)說法在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展中，不斷得到證實(shí)。
如今，腦腸軸越來越被認(rèn)為是眾多認(rèn)知疾病的共性機(jī)制，2017年發(fā)表在Nature上的一篇文章指出：“腸道菌群的組成與許多疾病之間存在關(guān)聯(lián)，因此腸道菌群可能是體內(nèi)一切（健康問題）的交匯處？”[15]，同時(shí)2021年發(fā)表在Science上的一篇文章也指出：“腸道微生物群積極參與人體生理的各個(gè)方面，且與多種神經(jīng)退行性疾病有密切關(guān)聯(lián)[16]。”
世界衛(wèi)生組織把健康定義為是身體、心理、社會(huì)環(huán)境一體，從全球公衛(wèi)角度支持整體觀療法的發(fā)展。隨著證據(jù)鏈的進(jìn)一步完善，腦腸軸將成為AD等認(rèn)知障礙疾病的研發(fā)困境的破局之選，也將為更多的認(rèn)知障礙患者帶來福音。
參考文獻(xiàn)：
1.https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/9164-alzheimers-disease
2.Li X, Feng X, Sun X, et al. Global, regional, and national burden of Alzheimer's disease and other dementias, 1990–2019[J]. Frontiers in Aging Neuroscience, 2022, 14: 937486.
3.https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia
4.Younes K, Sha S J. The most valuable player or the tombstone: is tau the correct target to treat Alzheimer’s disease?[J]. Brain, 2023, 146(6): 2211-2213.
5.Mou Y, Du Y, Zhou L, et al. Gut microbiota interact with the brain through systemic chronic inflammation: Implications on neuroinflammation, neurodegeneration, and aging[J]. Frontiers in immunology, 2022: 1046.
6.Zhang B, Wang HE, Bai YM, Tsai SJ, Su TP, Chen TJ, Wang YP, Chen MH. Inflammatory bowel disease is associated with higher dementia risk: a nationwide longitudinal study. Gut. 2021 Jan;70(1):85-91. doi: 10.1136/gutjnl-2020-320789. Epub 2020 Jun 23. PMID: 32576641.
7.Agirman G, Hsiao E Y. SnapShot: The microbiota-gut-brain axis[J]. Cell, 2021, 184(9): 2524-2524. e1.
8.Seo D, O’Donnell D, Jain N, et al. ApoE isoform–and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy[J]. Science, 2023, 379(6628): eadd1236.
9.Ferreiro A L, Choi J H, Ryou J, et al. Gut microbiome composition may be an indicator of preclinical Alzheimer’s disease[J]. Science Translational Medicine, 2023, 15(700): eabo2984.
10.翟萬慶.甘露特鈉改善高齡阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能及日常活動(dòng)能力1例. 中國新藥與臨床雜志. 2022,41(06): 383-384.
11.孫文昊.甘露特鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療阿爾茨海默病伴發(fā)癲癇1例. 中國新藥與臨床雜志. 2021,40(12): 861-864.
12.Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, et al. Alzheimer's disease[J]. The Lancet, 2021, 397(10284): 1577-1590.
13.Wang X, Sun G, Feng T, et al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression[J]. Cell research, 2019, 29(10): 787-803.
14.人民網(wǎng)-人民健康.“腦腸軸”通路研究或?yàn)锳D治療帶來希望[EB/OL].(2023-06-13)[2023-06-16].https://rmjk.people-health.cn/api3?execution=message&message_type=2&message_id=42430
15.Cani P D. Gut microbiota—at the intersection of everything?[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2017, 14(6): 321-322.
16.Agirman G, Yu K B, Hsiao E Y. Signaling inflammation across the gut-brain axis[J]. Science, 2021, 374(6571): 1087-1092.
聯(lián)系客服
