近十年來，高尿酸血癥血癥的發(fā)病率大幅度上升。對于如何處置高尿酸血癥，至今尚無令人滿意的治療措施。
一、什么是高尿酸血癥
高尿酸血癥是指由于嘌呤代謝紊亂和尿酸代謝障礙導(dǎo)致血尿酸升高的一種代謝性疾病。
流行病學(xué)研究顯示，成年男性血尿酸水平約為210～416μmol/L；女性約為150～357μmol/L，絕經(jīng)期后接近男性。在人體的生理條件下，血液中至少98％的尿酸以鈉鹽的形式存在。尿酸鹽的溶解度約為380μmol/L，另有4％～5％的尿酸鹽與血漿蛋白可逆性結(jié)合。因此，不分性別、年齡，血液中尿酸鹽的最大飽和濃度約為416μmol/L，超過此值即為高尿酸血癥。目前國際通行的高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男＞416μmol/L或女＞357μmol/L。男女參考值的差異主要是由于雌激素具有促進(jìn)尿酸排泄的作用。
二、高尿酸血癥與痛風(fēng)的關(guān)系
當(dāng)血尿酸持續(xù)高濃度或急劇波動時，過飽和狀態(tài)的尿酸鹽就會結(jié)晶沉積在組織中，引起痛風(fēng)的癥狀和體征。此外，影響尿酸鹽溶解度的因素，如雌激素水平下降、尿酸鹽與血漿蛋白結(jié)合減少、局部溫度和pH值降低等，也可促使尿酸鹽析出。因此，高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)生的最重要的生化基礎(chǔ)，即“沒有高尿酸血癥就沒有痛風(fēng)”。然而在血尿酸水平持續(xù)高水平患者中，僅有5％～18.8％高尿酸血癥患者進(jìn)展為痛風(fēng)，其余為無癥狀性高尿酸血癥。少部分痛風(fēng)患者在急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作期間，血尿酸水平在正常范圍。盡管部分痛風(fēng)患者在急性發(fā)作期或孤立的幾次檢測中血尿酸水平可以處在正常范圍，但是其病程中一定有高尿酸血癥出現(xiàn)。高尿酸血癥患者，若不予治療，5年后12％可出現(xiàn)痛風(fēng)石，20年后55％出現(xiàn)痛風(fēng)石。
三、尿酸的重要生理作用
很多人錯誤地把尿酸與肌酐、尿素氮和膽紅素混為一談，認(rèn)為尿酸是機體代謝性廢物，濃度愈低愈好。其實尿酸是人體重要的生理性物質(zhì)，生理作用包括：
⑴神經(jīng)刺激：尿酸結(jié)構(gòu)與咖啡因和其他神經(jīng)刺激劑相似，可增加敏捷和智慧；
⑵抗氧化：與維生素C相似，作為抗氧化劑，減少氧化應(yīng)激的傷害；
⑶升血壓：人類從爬行至直立時，血壓升高可增加腦供血。
理論上，血尿酸水平愈高愈好。但由于尿酸在血液中溶解度有限，故多余的尿酸應(yīng)從尿液或糞便中排出。
尿酸是人體嘌呤代謝的產(chǎn)物。人體嘌呤來源有兩種，即內(nèi)源性和外源性，前者為人體自身合成或核酸降解（大約600mg/天），約占體內(nèi)總尿酸量的80％，后者為攝入嘌呤飲食（大約100mg/天），約占體內(nèi)總尿酸量的20％。
在正常狀態(tài)時，人體內(nèi)過多尿酸30％經(jīng)膽道和腸道隨糞便排出，70％經(jīng)腎臟隨尿液排出。腎臟是尿酸排泄的重要器官，如果腎肌酐清除率減少5％～25％，就可導(dǎo)致高尿酸血癥。正常情況下，人體每天尿酸的產(chǎn)生和排泄基本上保持動態(tài)平衡，凡是影響血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以導(dǎo)致血尿酸水平升高。
進(jìn)食高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內(nèi)臟、濃的肉湯等，飲酒（啤酒、白酒）以及劇烈體育鍛煉均可使血尿酸水平升高。某些藥物長時間應(yīng)用可導(dǎo)致血尿酸水平升高，如噻嗪類利尿劑、小劑量阿司匹林、復(fù)方降壓片、吡嗪酰胺、硝苯地平、普萘洛爾等均可抑制尿酸排泄。
四、高尿酸血癥的治療
目前推薦的主要治療措施為：
⑴改變生活方式
國際上關(guān)于高尿酸血癥防治建議中，強調(diào)生活方式改變是治療高尿酸血癥的核心，包括健康飲食、戒煙、堅持運動和控制體重等。
①健康飲食：已有痛風(fēng)、高尿酸血癥、有代謝性心血管危險因素及中老年人群，飲食應(yīng)以低嘌呤食物為主，嚴(yán)格控制動物內(nèi)臟、啤酒等食物的攝入，中等量減少肉類、魚類、黃豆類、豆腐等食物攝入。但應(yīng)注意的是，過度嚴(yán)格的飲食控制對機體反而不利。
②多飲水，戒煙酒：每日飲水量保證在1500ml以上，戒煙，禁啤酒和白酒，紅酒適量。
③堅持運動，控制體重：每日中等強度運動30分鐘以上。肥胖者應(yīng)減體重，使體重控制在正常范圍。
⑵避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物
對于需服用利尿劑且合并高尿酸血癥的患者，首選非噻嗪類利尿劑，同時堿化尿液、多飲水，保持每日尿量在2000 ml以上。對于高血壓合并高尿酸血癥患者，首選噻嗪類利尿劑以外的降壓藥物。有指征需服用小劑量阿司匹林的高尿酸血癥患者建議堿化尿液、多飲水。
⑶應(yīng)用降尿酸藥物
當(dāng)痛風(fēng)患者經(jīng)生活方式干預(yù)后未能使血尿酸水平達(dá)標(biāo)時，一般應(yīng)予降尿酸藥物治療，使血尿酸水平降至正常范圍。
對于無癥狀高尿酸血癥患者，經(jīng)生活方式調(diào)整，血尿酸仍呈高水平者，國內(nèi)建議采用以下標(biāo)準(zhǔn)啟動降尿酸藥物治療：①同時合并心血管危險因素或心血管疾病，血尿酸水平＞476μmol/L；②無心血管危險因素或心血管疾病，血尿酸水平＞535μmol/L。
五、降尿酸藥物簡評
⑴抑制尿酸生成藥
本類藥物通過抑制黃嘌呤氧化酶，阻斷次黃嘌呤、黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸，從而降低血尿酸水平。主要用于原發(fā)性及繼發(fā)性高尿酸血癥，尤其是尿酸產(chǎn)生過多型或不宜使用促尿酸排泄藥者。主要品種有別嘌醇和非布司他（非布索坦，febuxostat）。
別嘌醇：本品不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀、皮疹、藥物熱、肝酶升高、骨髓抑制等，應(yīng)予監(jiān)測。大約5％患者不能耐受。偶有嚴(yán)重的超敏反應(yīng)綜合征，表現(xiàn)為高熱、嗜酸細(xì)胞增高，毒性上皮壞死及剝脫性皮炎、進(jìn)行性肝腎功能衰竭，甚至死亡。僅對皮疹等輕微反應(yīng)者考慮住院進(jìn)行脫敏治療，不能用于嚴(yán)重反應(yīng)者。腎功能不全會增加不良反應(yīng)風(fēng)險。應(yīng)根據(jù)腎小球濾過率減量使用。部分患者在長期用藥后產(chǎn)生耐藥性，使療效降低。
別嘌醇相關(guān)的嚴(yán)重藥疹與人類白細(xì)胞抗原（HLA）-B*5801相關(guān)性已得到肯定。在部分亞裔人群中，由于該基因的陽性率較高，故亞裔痛風(fēng)患者始終存在用藥顧慮。
中國漢族人，因為HLA-B*5801陽性率較美國人高，發(fā)生別嘌醇相關(guān)的嚴(yán)重過敏性藥疹風(fēng)險較美國人高，故在使用別嘌醇前，最好能進(jìn)行HLA-B*5801快速PCR檢測。
非布司他（非布索坦）：本品推薦的起始劑量為40mg，每日1次。如果2周后，血尿酸水平仍＞357μmol/L，建議劑量增至80mg，每日一次。推薦適應(yīng)證為具有痛風(fēng)癥狀的高尿酸血癥患者，可用于輕、中度腎功能不全及輕、中度肝功能損傷的痛風(fēng)患者，但不推薦用于無臨床癥狀的高尿酸血癥患者。本品通過肝臟和腎臟途徑進(jìn)行消除，約49％通過尿液排泄，約45％通過糞便排泄，消除半衰期約為5～8小時。
本品于2009年2月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)在美國上市，2010年后在歐洲等國家上市。國內(nèi)仿制品于2013年2月后相繼上市（商品名為：風(fēng)定寧、優(yōu)立通、瑞揚等）。因臨床應(yīng)用時間較短，使用后相關(guān)的不良反應(yīng)尚不十分清楚。本品上市前的研究顯示其常見的不良反應(yīng)有肝功能異常（3.5％）、腹瀉（2.7％）、頭痛（1.8％）、惡心（1.7％）和皮疹（1.5％）等。
⑵促尿酸排泄藥
本類藥物主要通過抑制腎小管對尿酸的再吸收，增加尿酸排泄，從而降低血尿酸水平。
丙磺舒：主要不良反應(yīng)有胃腸道癥狀、皮疹、藥物熱、一過性肝酶升高及粒細(xì)胞減少等。對磺胺類藥物（如SMZco）過敏者對本品亦過敏，故禁用。
苯磺唑酮：主要不良反應(yīng)有胃腸道癥狀、皮疹、粒細(xì)胞減少，偶見腎毒性反應(yīng)。本品有輕度水鈉潴留作用，慢性心功能不全者慎用。
苯溴馬?。罕酒吩诿绹鵀榻?，主要原因是本品在美國上市前的Ⅳ期臨床藥理試驗中，少數(shù)患者發(fā)生肝功能衰竭，其中2例死亡。本品在國內(nèi)上市已有10多年，具體嚴(yán)重不良反應(yīng)無綜合報告和相關(guān)研究。國人在使用本品時須進(jìn)行嚴(yán)密肝功能監(jiān)測，以免發(fā)生肝衰。
⑶堿性藥物
尿中的尿酸以非離子化（即游離尿酸）和離子化（即尿酸鹽）兩種形式存在。作為弱有機酸，尿酸在堿性環(huán)境中可轉(zhuǎn)化為溶解度更高的尿酸鹽，有利于腎臟排泄，減少尿酸結(jié)晶沉積造成的腎臟損害。痛風(fēng)患者的尿pH值往往低于健康人，因此在降尿酸治療的同時通過下列藥物堿化尿液，特別是在開始服用促尿酸排泄藥期間，應(yīng)定期監(jiān)測尿pH值，使尿pH維持在6.2～6.9范圍最為合適，有利于尿酸鹽晶體溶解和從尿液排出。尿pH超過7.0易引起草酸鈣及其他類結(jié)石的形成。同時保持尿量，是預(yù)防和治療痛風(fēng)相關(guān)腎臟病變的必要措施。
碳酸氫鈉：本品在胃中產(chǎn)生CO2，增加胃內(nèi)壓。常見噯氣、腹脹等癥狀，也可加重胃潰瘍。長期大量服用，可引起堿血癥及電解質(zhì)紊亂，故有心衰，水腫，腎功能不全者慎用。
復(fù)方枸櫞酸合劑（Shohl溶液）：使用時應(yīng)監(jiān)測血鉀濃度，避免發(fā)生高鉀血癥。
⑷其他藥物（非諾貝特、氯沙坦等）
已被證實有明顯降尿酸作用的其他藥物有非諾貝特、氯沙坦等，該兩藥可促進(jìn)尿酸排泄，降低血尿酸水平。非諾貝特為調(diào)脂藥物，氯沙坦為抗高血壓、抗心衰藥物。
六、什么是痛風(fēng)
痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，屬于代謝性風(fēng)濕病范疇。持續(xù)、顯著的高尿酸血癥，在多種因素影響下，過飽和狀態(tài)的單鈉尿酸鹽微小結(jié)晶析出，沉積于關(guān)節(jié)內(nèi)、關(guān)節(jié)周圍、皮下、腎臟等部位，引發(fā)急、慢性炎癥和組織損傷，出現(xiàn)臨床癥狀和體征。
痛風(fēng)特指急性特征性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風(fēng)石疾病，可并發(fā)腎臟病變，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、腎功能受損，常合并腹型肥胖、血脂異常、高血壓、2型糖尿病和動脈粥樣硬化等疾病。
七、痛風(fēng)的臨床表現(xiàn)
95％的痛風(fēng)發(fā)生于男性，起病一般在40歲以后，且發(fā)病率隨年齡增大而增加，但近年來有明顯年輕化趨勢。女性患者大多出現(xiàn)在絕經(jīng)期以后。痛風(fēng)的自然病程可分為三期，往往合并腎臟病變。
⑴急性發(fā)作期
急性關(guān)節(jié)炎常是痛風(fēng)首發(fā)癥狀，發(fā)作前可無先兆。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎具有自限性，多于數(shù)天或2周內(nèi)自行緩解，恢復(fù)正常。首次發(fā)作多侵犯單關(guān)節(jié)，50％以上發(fā)生在第一跖趾關(guān)節(jié)。部分患者可有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、心悸、惡心等全身癥狀，可伴有白細(xì)胞升高、紅細(xì)胞沉降率（ESR）增快，酷似急性細(xì)菌感染。
⑵間歇發(fā)作期
僅表現(xiàn)為血尿酸水平增高，無明顯臨床癥狀。此期如能有效控制血尿酸水平，可減少和預(yù)防急性痛風(fēng)發(fā)作。多數(shù)患者在初次發(fā)作后1～2年內(nèi)復(fù)發(fā)，隨著病情的進(jìn)展，發(fā)作次數(shù)逐漸增多，癥狀持續(xù)時間延長，無癥狀間歇期縮短，甚至癥狀不能完全緩解，且受累關(guān)節(jié)逐漸增多。
⑶慢性痛風(fēng)石病變期
皮下痛風(fēng)石和慢性痛風(fēng)石性關(guān)節(jié)炎是長期顯著的高尿酸血癥未獲滿意控制，大量尿酸鹽晶體沉積于皮下、關(guān)節(jié)滑膜、軟骨、骨質(zhì)及關(guān)節(jié)周圍軟組織的結(jié)果。關(guān)節(jié)內(nèi)大量沉積的痛風(fēng)石可造成關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)周圍組織纖維化、繼發(fā)退行性改變等。臨床表現(xiàn)為持續(xù)關(guān)節(jié)腫痛、壓痛、畸形、功能障礙。慢性期癥狀相對緩和，但也可有急性發(fā)作。
⑷腎臟病變
痛風(fēng)患者的腎臟病理檢查幾乎均有損害，大約1/3患者在痛風(fēng)病程中出現(xiàn)腎臟癥狀。腎臟病變包括：慢性尿酸鹽腎病、尿酸性尿路結(jié)石、急性尿酸性腎病等。
八、痛風(fēng)的藥物治療
⑴急性發(fā)作期的治療（抗炎止痛治療）
急性痛風(fēng)發(fā)病后24小時內(nèi)應(yīng)給予藥物治療。急性發(fā)作期正在使用的降尿酸藥物可繼續(xù)使用。秋水仙堿、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的一線治療藥物。
⑵間歇期和慢性期的治療（降尿酸治療）
包括生活方式調(diào)整和降尿酸藥物使用，旨在長期有效地控制血尿酸水平。治療目標(biāo)是使血尿酸水平降至357μmol/L以下，以減少或清除體內(nèi)沉積的尿酸鹽晶體。
⑶痛風(fēng)相關(guān)腎臟病變的治療
痛風(fēng)相關(guān)的腎臟病變均是降尿酸藥物治療的指征，但應(yīng)選用抑制尿酸生成藥別嘌醇，不宜選用促尿酸排泄藥，同時應(yīng)堿化尿液并保持尿量。
轉(zhuǎn)自：急診醫(yī)學(xué)資訊
作者：寧波市臨床藥理研究所 曲靜偉
