引用本文： 中國醫師協會神經內科醫師分會睡眠學組, 中華醫學會神經病學分會睡眠障礙學組. 中國不寧腿綜合征的診斷與治療指南（2021版） [J] . 中華醫學雜志, 2021, 101(13) : 908-925. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20200820-02431.
不寧腿綜合征（restless legs syndrome， RLS），又稱不安腿綜合征，Willis-Ekbom病（Willis-Ekbom disease， WED），是臨床常見的神經系統感覺運動障礙性疾病［1］，其主要表現為強烈的、幾乎不可抗拒的活動腿的欲望，大多發生在傍晚或夜間，安靜或休息時加重，活動后好轉。RLS嚴重影響患者的生活質量，尤其可導致失眠、抑郁和焦慮。流行病學研究表明RLS與神經-精神疾病、心腦血管疾病、腎臟疾病、營養代謝性疾病及妊娠等存在明顯的相關性［2］。由于RLS的診斷主要依靠相對缺乏特異性的臨床癥狀，無明確的基因、生物學標志物及多導睡眠監測診斷金標準，因此目前對該病的診斷率較低，治療方法尚不規范［1， 3］。
為規范RLS的診斷和治療，中國醫師協會神經內科醫師分會睡眠學組、中華醫學會神經病學分會睡眠障礙學組和中國睡眠研究會睡眠障礙專業委員會組織國內專家成立指南制定專家委員會，以編制適合國情的RLS診斷和治療指南。指南主要涉及以下內容：明確RLS分類和診斷標準，涵蓋臨床評估相關推薦意見，根據新的證據修訂部分治療推薦意見，說明癥狀惡化管理，包含兒童青少年和妊娠期/哺乳期婦女等特殊人群的診療等相關內容。本指南適用于所有臨床醫師，尤其是神經科、精神科和睡眠醫學相關醫師。需要注意的是，醫師參照本指南時應結合患者具體病情，評估潛在風險，實施個體化的精準醫學診療。
第一部分 指南制定的方法學
一、文獻檢索及指南參考
本指南專家組參考國際RLS相關指南和臨床實踐標準，回顧1999年7月至 2019 年 8 月期間發表的文獻資料，并檢索國內外的主要電子數據庫，包括Pubmed、EMBASE、Cochrane Library、萬方數據庫、中國知網和中國生物醫學文獻數據庫（China Biology Medicine disc，CBM），檢索詞為“restless legs syndrome”“Willis-Ekbom disease”“不寧腿”“不安腿”及與RLS相關的評估、檢測和治療等內容的關鍵詞。
證據質量評價和推薦意見分級依據 2015 年《世界衛生組織指南制訂手冊》，以及 2016 年中華醫學會發布的《制訂/修訂<臨床診療指南>的基本方法及程序》，本指南工作組對相關性較高的指南進行評價，并采用推薦分級的評估、制定與評價（grading of recommendations， assessment， development and evaluation， GRADE）分級系統進行證據質量評價和推薦意見分級（表1、2）。同時通過篩選最終納入指南17部，其中英文指南14部和中文指南3部。指南相關的一些重要領域可能并不能在既往文獻中找到理想依據，則需要專家組基于臨床經驗進行判斷。
表1 GRADE推薦強度分級與定義
表2 GRADE證據質量分級與定義
第二部分 概述
一、流行病學
RLS可發生于任何年齡階段，發病率隨年齡增長而升高，女性患病率約為男性2倍［4, 5, 6］。流行病學調查顯示，不同國家和地區成人RLS患病率不同［1］。RLS在歐美發達國家較為常見，患病率為5%~10%［7, 8］。然而，來自日本、韓國、新加坡和中國臺灣的流行病學資料顯示，亞洲人群的患病率較低，為0.1%~3.0%［9］。目前中國大陸關于RLS流行病學的研究相對較少：其中兩項為在上海市區流行病學調查，一項為上海市盧灣區五里橋街道進行的流行病學研究，表明>50歲人群中的RLS患病率為0.69%［8］；另一項為上海市金山區山陽鎮兩社區內進行的流行病學調查，結果顯示成年人RLS人群患病率為1.4%［10］，且女性患病率約為男性患病率的2倍。另一項在青島市王臺鎮進行的以社區為基礎的研究表明，>18歲人群的RLS患病率為7.2%［6］。
二、分類
（一）按病因分類
分為原發性和繼發性兩種類型［11］。原發性RLS通常有家族史。研究表明大部分家族性RLS呈常染色體顯性遺傳，少數家系則呈常染色體隱性遺傳或者非孟德爾遺傳模式［12］。國外研究報道，約63%的患者至少有一個一級親屬罹患RLS［1， 12］，而在中國漢族原發性RLS的一項研究報道中，RLS陽性家族史比例略低，僅1/3的RLS患者有一級親屬的RLS陽性家族史［13］。但近期全基因組關聯分析（genome-wide association study， GWAS）表明，RLS可能存在更為復雜的基因-環境模式［14］。繼發性RLS患者多數在40歲以后發病，與多種神經系統疾病（如帕金森病、腦卒中、多發性硬化、脊髓病變等）、鐵缺乏、妊娠或慢性腎臟疾病有關［15］。此外，部分藥物或物質可能誘發或加重RLS癥狀，如尼古丁、酒精、咖啡、抗抑郁藥、抗精神病藥、抗組胺藥等［15, 16］。
（二）按起病年齡分類
可分為早發型（<45歲）和晚發型（≥45歲）。早發型RLS極可能是家族性，同時外周鐵缺乏更顯著。我國的一項臨床研究結果提示，早發型RLS患者中，有64.6%的患者伴有陽性家族史；而早發型RLS患者外周血清缺鐵者達75.8%［13］。不同臨床過程的周期性緩解常見于早發型RLS，而在晚發型RLS中呈慢性進行性病程且癥狀更為嚴重。此外，晚發型RLS患者多存在惡化因素。
（三）按病程分類
可分為間歇發作型和慢性持續型。最近一年內，癥狀出現頻率為平均每周少于2次，且一生中至少有5次RLS活動屬于間歇發作型；未經治療的患者出現癥狀的頻率平均每周2次或以上屬于慢性持續型。
三、發病機制
RLS的發病機制尚不明確。目前普遍接受的觀點包括中樞神經系統鐵缺乏、中樞神經系統多巴胺能功能紊亂和基因變異等。
（一）中樞神經系統鐵缺乏或代謝障礙
鐵是多巴胺合成限速酶酪氨酸羥化酶的輔基和多巴胺D2受體的輔助因子，參與腦內多巴胺合成、髓磷脂合成與能量生成、增加突觸密度。鐵缺乏或代謝障礙可使腦黑質神經元受損，也可影響多巴胺系統功能［17, 18］。
（二）中樞神經系統多巴胺功能紊亂
多巴胺能功能障礙在RLS的發病機制中發揮重要作用，如紋狀體以外區域多巴胺能D2和（或）D3神經元逐漸缺失，多巴胺受體拮抗劑如甲氧氯普胺可加重癥狀，而多巴胺D2和（或）D3受體激動劑可改善RLS臨床癥狀。此外，RLS患者的紋狀體以外區域功能磁共振、PET、尸檢資料也證實腦內多巴胺能通路改變［15， 17］。
（三）遺傳學
GWAS表明易感性單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNPs）與RLS相關，如MEIS1與RLS強烈相關；MEIS1、PTPRD、BTBD9與周期性肢體運動強烈相關，且影響鐵的動態平衡［15， 19］。目前已發現MEIS1、BTBD9、MAP2K5、LBXCOR1等19個基因可能與RLS有關［20］。但目前關于中國人群的基因學研究中證實了BTBD9和MAP2K5/SKOR1與原發性RLS有關，但是尚未發現HMOX1、HMOX2、VDR、IL17A、IL1B、NOS1、ADH1B、GABRR3和GABRA4與RLS有關［21, 22］。
（四）神經環路異常
中樞阿片系統異常、中樞神經系統下行抑制通路功能失調致脊髓神經元過度興奮、皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路網絡功能失調、腺苷通路異常等也可能在RLS的病理生理機制中起重要作用［15， 17］。
第三部分 評估、診斷及鑒別診斷
一、臨床表現
RLS的典型臨床表現為強烈、迫切想要移動肢體的沖動/欲望，夜間睡眠或安靜時出現或加重，患者對肢體深處不適感描述各異，如蟻爬感、蠕動感、灼燒感、觸電感、憋脹感、酸困感、牽拉感、緊箍感、撕裂感、甚至疼痛。這種不適感尤以小腿顯著，也可累及大腿及身體其他部位，如上肢、頭部、腹部，且通常呈對稱性［18， 23］。患者需要不停地活動下肢或下床行走，一旦恢復休息狀態會再次出現上述不適感。其臨床癥狀具有特征性晝夜變化規律，腿部不適感多出現在傍晚或夜間，發作高峰為午夜與凌晨之間，白天癥狀相對輕微［1］。此外，患者也常伴隨其他臨床特征，如60%~90%的RLS患者存在睡眠紊亂，包括入睡困難、睡眠維持困難、睡眠期或清醒期周期性肢體運動（歐美研究發現80%~90%的RLS伴有睡眠中周期性肢體運動），常導致日間疲勞、困倦、抑郁及焦慮。此外，在兒童和成人RLS患者中注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder， ADHD）患病率增加。最新數據表明，約25%的RLS患者有ADHD癥狀，同時12%~35%的ADHD患者滿足RLS的診斷標準。
二、量表評估
RLS的主觀量表評估包括對癥狀嚴重程度、生活質量和癥狀惡化嚴重程度的評估。其中國際RLS評定量表（IRLS）是最常用的RLS癥狀嚴重程度評估量表，RLS患者生活質量的評估量表中的RLS生活質量問卷（QoL-RLS）的應用較為廣泛，目前癥狀惡化嚴重程度評定量表（ASRS）是唯一可對癥狀惡化嚴重程度進行分級的評估量表。若合并其他疾病（抑郁和焦慮等）時，臨床需同時結合相關量表共同評估。
RLS評估量表的分類、評分方法如表3所示［24］。
表3 不寧腿綜合征（RLS）評估量表的分類和評分方法
三、輔助檢查
（一）實驗室檢查
主要用于排除繼發性因素。血常規、血清鐵蛋白、總鐵結合度、轉鐵蛋白飽和度等貧血相關檢查，有助于了解鐵利用情況、排除缺鐵性貧血繼發的RLS。血尿素氮、肌酐等腎功能檢測排除慢性腎衰竭或尿毒癥繼發的RLS。血糖、糖化血紅蛋白檢查，排除糖尿病繼發的RLS；對于陽性家族史患者可以進行相關基因學篩查。
（二）多導睡眠監測（polysomnography， PSG）
PSG能客觀顯示RLS患者的睡眠紊亂，如睡眠潛伏期延長、覺醒指數升高等睡眠結構改變和辨別是否伴有睡眠中周期性肢體運動（PLMS）。70%~80%的成年RLS患者單夜PSG監測顯示周期性肢體運動指數（periodic limb movements of sleep index， PLMI）≥5次/h，可作為支持RLS診斷的證據。多夜監測PLMI的陽性率可達90%以上。
（三）制動試驗（suggested immobilization test， SIT）
SIT可用于評估清醒期周期性肢體運動（periodic limb movements of wake， PLMW）和相關感覺癥狀。即在就寢前1 h，受試者在清醒狀態下舒適地坐在床上，雙下肢伸展，與身體呈135°角，使用無呼吸導聯的PSG，如監測期間清醒期周期性肢體運動指數（periodic limb movements of wake index， PLMWI）≥40次/h，則支持RLS的診斷［23, 24］。
（四） 下肢神經電生理及血管超聲檢查
有助于排除脊髓、周圍神經病變、下肢血管病變繼發的RLS。
（五） 其他
黑質超聲及相關影像學［如基于體素的形態學分析（VBM）、彌散張量成像（DTI）、研究腦功能改變的功能磁共振成像（fMRI）、鐵敏感MRI、腦代謝改變的單光子發射計算機化斷層顯像（SPECT）、正電子發射計算機斷層顯像（PET）等］［25］也具有一定的診斷參考價值。
四、診斷標準
（一）診斷標準
根據2014年美國睡眠醫學會（American Academy of Sleep Medicine， AASM）出版的睡眠障礙國際分類第3版［23］（American Academy of Sleep Medicine International classification of sleep disorders， 3rd ed， ICSD-3）和國際不寧腿綜合征研究小組（International Restless Legs Syndrome Study Group， IRLSSG）2012年制訂的診斷標準［26］，診斷需同時滿足A~C：
A.有迫切需要活動腿部的欲望，通常伴腿部不適感或認為是由于腿部不適感所致，同時符合以下癥狀：①癥狀在休息或不活動狀態下出現或加重，如躺著或坐著；②運動可使癥狀部分或完全緩解，如行走或伸展腿部，至少活動時癥狀緩解；③癥狀全部或主要發生在傍晚或夜間。
B.上述癥狀不能由其他疾病或行為問題解釋（如腿抽筋、姿勢不適、肌痛、靜脈曲張、下肢水腫、關節炎或習慣性踮腳）。
C.上述癥狀導致患者憂慮、苦惱、睡眠紊亂，或心理、軀體、社會、職業、教育、行為及其他重要功能障礙。
補充說明：（1）有時沒有腿部不適感也存在活動腿的沖動。除腿部有時也會累及手臂及身體其他部位；（2）對于兒童，問診時需要考慮到兒童的特殊表達用語，以及詢問是否存在需要家人按摩肢體方可入睡的現象；（3）對于存在認知障礙的老年患者，需要考慮可能存在摩擦肢體的行為征象（behavior cues）［27］，如摩擦、按摩、揉捏腿部；過度的活動如踱步、坐立不安、抖動腿部、踢腿、在床上輾轉反側等，則有助于RLS的診斷；（4）當癥狀較嚴重時，活動可能不能明顯緩解RLS癥狀，但問診提示既往出現過通過活動可緩解的情況；（5）由于RLS癥狀嚴重、治療干預引起癥狀惡化，此時在傍晚/夜間惡化可能并不明顯，但問診提示既往出現過傍晚/夜間加重的現象；（6）對于在某些遺傳學或流行病學研究中，應用本診斷標準時去除C標準更為合適，但需作出明確說明［23， 26］。
（二）支持診斷的證據
PSG發現PLMS指數增高，多巴胺制劑有效，RLS陽性家族史，缺少顯著日間思睡［26］。
五、鑒別診斷
由于一些非RLS患者也存在靜息狀態時移動雙腿的強烈欲望，因此將RLS與其他可能具有RLS特征的疾病進行鑒別至關重要。基于使用結構化診斷訪談進行的相關研究，符合A②（活動后癥狀改善）和A③（傍晚/夜間癥狀加重）診斷標準可將RLS的診斷特異性提高至70%。關于RLS與不同疾病的鑒別診斷如表4所示［15， 28, 29］。
表4 不寧腿綜合征（RLS）與不同疾病的鑒別診斷
第四部分 治療
一、一般治療
在進行RLS的治療前需首先評估可能加重RLS癥狀的潛在因素，盡可能消除或減少這些繼發性因素的影響。
（一）建議避免使用可能誘發RLS的藥物
（1）多巴胺受體拮抗劑，如酚妥拉明、硝酸甘油、硝普鈉、甲氧氯普胺及抗精神病藥物；（2）抗抑郁藥：三環類抗抑郁藥、5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素及5-羥色胺再攝取抑制劑等；（3）抗組胺藥：苯海拉明等；（4）鈣離子通道阻滯劑：硝苯地平、氨氯地平等［2B］。
（二）推薦保持良好睡眠衛生習慣
培養健康的睡眠習慣，如腿部不適減輕一段時間后嘗試每天在同一時間入睡，睡前洗澡或進行簡單的活動可能有效，盡可能避免睡眠剝奪，避免或減少咖啡因、茶、能量飲料、尼古丁、酒精等攝入［1C］。
二、藥物治療
（一）藥物種類
1.鐵劑：外周鐵缺乏會進一步加重部分個體腦內某些區域的缺鐵。相比其他治療RLS的藥物，鐵劑更可能改善RLS腦內缺鐵的病理生理狀態。常用的口服補鐵劑有：琥珀酸亞鐵、硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵和多糖鐵復合物等。靜脈鐵劑包括葡萄糖酸鈉鐵、蔗糖鐵、羧基麥芽糖鐵、低分子右旋糖酐鐵、異麥芽糖酐鐵1000和超順磁納米氧化鐵等。最常見的不良反應是惡心和便秘［30］。
當患者血清鐵蛋白水平<75 μg/L和（或）轉鐵蛋白飽和度<45%時，建議補充鐵劑。推薦首選口服鐵劑治療3個月，并評估鐵蛋白水平；若口服鐵劑無效，可考慮將靜脈注射鐵劑作為替代治療方案。靜脈注射鐵劑的選擇主要基于醫師的臨床經驗和靜脈注射鐵劑在當地醫院的可行性；由于靜脈補鐵存在過敏性休克的風險，建議在院內進行［30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41］。
【推薦意見】
·硫酸亞鐵325 mg/次（2次/d，含有65 mg元素鐵），每次聯合使用100 mg維生素C。用于治療血清鐵蛋白≤75 μg/L的患者可能有效［2C］，但用于血清鐵蛋白>75 μg/L的成人患者可能無效［2C］。
·在血清鐵蛋白<300 μg/L且轉鐵蛋白飽和度<45%的患者中，1 000 mg羧基麥芽糖鐵用于治療中-重度RLS有效［1A］。
·目前尚缺乏低分子右旋糖酐鐵治療RLS的數據，但有部分臨床實踐表明在貧血和非貧血RLS患者中具有一定的療效［專家共識］。
·不推薦當血清鐵蛋白<45 μg/L時，輸注5次200 mg的蔗糖鐵用于改善RLS［1B］，并且當間隔超過24 h，輸注2次500 mg的蔗糖鐵對于血清鐵蛋白<300 μg/L的RLS也可能是無效的［1B］。
【推薦意見說明】
·羧基麥芽糖鐵是缺鐵性RLS患者的最初治療方法之一。對于血清鐵蛋白水平>300 μg/L或轉鐵蛋白飽和度>45%的患者，不應給予靜脈鐵治療。
·沒有足夠的證據可以對葡萄糖酸鐵、低分子量右旋糖酐鐵、超順磁納米氧化鐵和異麥芽糖酐鐵治療RLS的效果或安全性做出評價。高分子量葡聚糖鐵目前已經不再使用。
2.多巴胺受體激動劑：（1）普拉克索：普拉克索是一種D1、D2、D3受體激動劑，對D3受體的親和力較高。普拉克索是迄今唯一在中國獲批RLS適應證的藥物，可降低PLMI，改善主觀睡眠質量、生活質量及情緒障礙［42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49］。常見的不良反應主要為癥狀惡化（augmentation）、思睡、疲勞、頭昏和失眠。除癥狀惡化外，其余不良反應多發生在用藥后1個月內。
【推薦意見】
推薦普拉克索作為中-重度RLS的首選治療，以小劑量（0.125 mg）起始［1A］。
【推薦意見說明】
研究表明，普拉克索對于減輕RLS癥狀的嚴重程度，在起始6個月內較有效，1年內可能有效。此外，在長達10年的隨訪中，10%~40%的患者仍然有較好療效而沒有惡化現象。
（2）羅匹尼羅：羅匹尼羅是一種D2、D3受體激動劑，對D3受體的親和力較高。羅匹尼羅可減輕中重度RLS患者的臨床癥狀和睡眠質量［50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57］。該藥常見的不良反應包含頭昏、頭痛、疲勞、眩暈和嘔吐，多在用藥后1個月內出現。在一項隨訪26周的研究中發現，羅匹尼羅的惡化發生率為4%。
【推薦意見】
·推薦使用羅匹尼羅，可有效降低PLMI［1B］。
·建議使用羅匹尼羅改善RLS的癥狀，提高主觀睡眠質量［2B］。
【推薦意見說明】
·羅匹尼羅可有效改善中-重度RLS，減輕RLS癥狀嚴重程度及其他指標（如RLS癥狀日記、PLMS、PLM伴覺醒、PLMW、睡眠潛伏期、PLMI、生活質量及情緒障礙等）［50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57］。
·羅匹尼羅推薦起始劑量為0.25 mg/d，最大劑量為4 mg/d。多項研究表明，有效劑量范圍為0.25~4.00 mg的羅匹尼羅，可有效改善RLS患者的生活質量和客觀睡眠質量［50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57］。
（3）羅替高汀：羅替高汀是一種D1-D5多巴胺受體激動劑，也可激活5-HT1a和α-腎上腺素能受體。可改善RLS癥狀嚴重程度、PLMS、主觀睡眠質量及生活質量［58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66］。常見的不良反應為頭昏、頭痛和疲勞，使用貼劑時可能造成局部皮膚反應。
【推薦意見】
推薦使用羅替高汀減輕RLS癥狀嚴重程度［1B］。
【推薦意見說明】
·使用羅替高汀6個月可有效減輕RLS癥狀嚴重程度。
·推薦起始劑量為1 mg/d，最大劑量為3 mg/d。使用羅替高汀5年后隨訪，近43%的患者可耐受治療且未發生惡化。
（4）吡貝地爾：目前尚無足夠的證據表明吡貝地爾對RLS癥狀有效［67, 68, 69］。
3.多巴胺能制劑：復方左旋多巴制劑（左旋多巴-卡比多巴、多巴絲肼）：左旋多巴是最早用于RLS治療的多巴胺能藥物。100~200 mg可有效減輕RLS的癥狀，降低PLMI，但對健康相關生活質量的改善并不顯著［70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77］。癥狀惡化是左旋多巴長期治療的主要不良反應，持續用藥6個月癥狀惡化的發生率高達40%~60%［70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77］。
【推薦意見】
考慮到其潛在惡化風險，不推薦左旋多巴作為慢性持續型RLS患者的首選治療［1B］。
4.α2δ鈣通道配體：α2δ鈣通道配體如加巴噴丁-恩那卡比、加巴噴丁、普瑞巴林均為多巴胺能療法的替代治療藥物。與多巴胺能藥物相比，其優勢在于不存在與多巴胺受體激動劑類似的不良反應，且癥狀惡化風險相對低［14， 78, 79］，但目前這些藥物尚未在中國獲批用于RLS的治療。
（1）加巴噴丁-恩那卡比：加巴噴丁-恩那卡比是加巴噴丁的緩釋型前體藥物，其在腸道內主動吸收轉運并轉化為加巴噴丁。加巴噴丁-恩那卡比對于降低PLMI的作用有限。1 200 mg/d加巴噴丁-恩那卡比可能一定程度上改善RLS相關生活質量及情緒障礙［80, 81, 82, 83, 84, 85, 86］。其主要的不良反應為頭痛、頭暈和思睡。
【推薦意見】
·推薦使用加巴噴丁-恩那卡比改善中-重度RLS及主觀睡眠質量［1A］。
·建議加巴噴丁-恩那卡比用于以感覺癥狀為主的RLS患者，同時對于入睡困難和其他失眠癥狀也有療效［專家共識］。
·>65歲人群的推薦起始劑量為300 mg/d，<65歲人群的推薦起始劑量為600 mg/d，有效劑量為300~1 200 mg/d（目前已有的臨床研究藥物使用時間均<12周）。
（2）加巴噴丁：加巴噴丁是γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的衍生物，但并非GABA受體的激動劑，臨床上主要用于治療癲癇和神經病理性疼痛，常見的不良反應為思睡。>65歲以上人群的推薦起始劑量為100 mg/d，<65歲人群的推薦起始劑量300 mg/d，有效劑量為300~2 400 mg/d［87, 88, 89, 90］。加巴噴丁也可以和其他藥物聯合治療，作為RLS多巴胺能治療有效的補充藥物，可用于輕-中度RLS及伴有疼痛的RLS患者的治療。
（3）普瑞巴林：普瑞巴林是GABA類似物，結構和作用與加巴噴丁相似。臨床研究證據支持普瑞巴林對RLS有效，同時可能改善睡眠質量，降低PLMI，亦可以用于癥狀惡化時的替代治療［91, 92, 93］，但目前尚未被批準用于RLS。其主要的不良反應為頭暈、行走不穩、思睡、疲勞和頭痛。
【推薦意見】
建議使用普瑞巴林減輕RLS癥狀的嚴重程度［2C］。
【推薦意見說明】
·>65歲人群的推薦起始劑量為75 mg/d，<65歲人群的推薦起始劑量150 mg/d，有效劑量為150~450 mg/d。
·普瑞巴林150 mg/d可能改善IRLS評分，但目前尚無充分證據表明其療效優于普拉克索。
·150~450 mg/d的普瑞巴林可有效改善中-重度原發性RLS患者的癥狀長達1年。目前尚無足夠的證據支持普瑞巴林用于RLS患者情緒障礙的治療。
5.阿片類受體激動劑：長期以來，臨床醫師基于臨床經驗將阿片受體激動劑用作RLS的替代治療。目前有長效羥考酮-納洛酮緩釋劑、羥考酮可有效改善RLS癥狀的相關研究，但尚無足夠的證據支持美沙酮、曲馬多、鞘內注射嗎啡等用于RLS的治療［94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102］。總體來講，阿片類藥物的耐受性好，出現惡化的可能性小。主要的不良反應為潛在的濫用風險，誘發或加重睡眠呼吸暫停、抑制心血管系統。
【推薦意見】
·當其他治療方法無效時，建議使用阿片類藥物［2C］。
·不推薦合并阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）的RLS患者使用阿片類藥物［1B］。
6.其他藥物：目前尚無足夠的證據支持苯二氮
表5 常見不寧腿綜合征治療藥物種類
（二）藥物治療流程與方案選擇
1.選擇起始治療方案時需考慮的因素：RLS治療方案的選擇需基于患者對每一治療方式的獲益和風險（表6）、患者對既往RLS治療方式的反應、與其他治療藥物潛在的相互作用、共患病及一般狀況。此外，選擇起始治療藥物時需充分考慮RLS癥狀的出現頻率和時間。根據癥狀預計出現的時間適當提前給藥。由于絕大多數藥物的起效緩慢，因此必須在RLS癥狀出現前至少1~2 h服用（具體治療流程圖如圖1所示）。
表6 不寧腿綜合征藥物干預措施的風險和獲益
圖1 不寧腿綜合征治療流程圖
2.難治性RLS的治療：一般認為難治性RLS定義為：盡管使用2種不同類別明確有效的治療方式單藥或聯合治療后，患者的RLS癥狀仍較嚴重或非常嚴重（IRLS量表評分>20分），RLS癥狀持續存在或復發>1個月，且難治性RLS不符合癥狀惡化診斷標準［103］。難治性RLS的治療流程如圖1所示。
（三）常見并發癥的處理
1.癥狀惡化：癥狀惡化是RLS嚴重的并發癥之一，其主要特征是癥狀嚴重程度增加，可在一天中更早的時間出現。Max Planck學會針對癥狀惡化制定了如下診斷標準，需滿足A+B或A+C或A+B+C標準：A.基本特征：①在過去的1周內，至少5 d癥狀嚴重程度有所增加；②癥狀嚴重程度的增加不能由其他因素來解釋，如軀體疾病、生活方式改變或疾病自然進展；③既往治療有效。B.對藥物治療存在反常反應，即RLS癥狀在增加藥物劑量時加重，在減少劑量時改善。C.癥狀出現較早：①癥狀提前發作至少4 h，或②與治療前的癥狀相比，癥狀發作提前（2~4 h），表現為下列一項以上：a. 休息時癥狀潛伏期縮短；b. 癥狀蔓延到其他身體部位；c. 癥狀強度增加；d. 治療后持續緩解的時間縮短［103, 104］。癥狀惡化最常見的危險因素包括：鐵缺乏、高劑量多巴胺能制劑治療，尤其是半衰期較短的藥物（癥狀惡化出現程度：左旋多巴>速釋多巴胺受體激動劑>緩釋多巴胺受體激動劑）、起病時癥狀的嚴重程度（即治療前癥狀更為頻繁和嚴重）、長期接受RLS藥物治療、高齡和較少咨詢專業醫生［103, 104］ （癥狀惡化的治療流程如圖2所示）。
圖2 不寧腿綜合征癥狀惡化治療流程
2.沖動控制障礙（impulsive control disorders，ICDs）：ICDs主要發生在接受多巴胺能制劑治療的RLS患者中，發生率為6%~17%，大部分研究認為隨藥物劑量增加ICDs的發生率增加，女性發生率高于男性。臨床可表現為強迫性賭博、性欲增強、強迫購物、貪食、刻板樣動作等表現。RLS患者ICDs的危險因素目前尚不明確，若出現臨床顯著的ICDs，建議停藥、降低劑量、換用或添加非多巴胺能藥物治療。
三、非藥物治療
（一）適當體育鍛煉
可改善原發性RLS腿部不適癥狀，尤其是漸進式有氧運動訓練［105］［2C］。
（二）物理療法
建議在每晚腿部不適癥狀發生前穿戴使用氣動壓縮裝置。該療法改善 RLS 患者的臨床癥狀、睡眠質量及健康相關生活質量［106, 107］［2B］；近紅外光照療法也可有效改善RLS嚴重程度［108, 109］［2C］；此外，建議臨床可使用重復經顱磁刺激［110］［2C］、重復經顱電刺激［111, 112, 113］［2D］、振動墊［114］［2D］等，上述治療可不同程度降低PLMS、改善夜間睡眠質量和緩解情緒障礙等。
（三）針灸療法
建議使用針灸療法改善RLS癥狀及睡眠質量［115, 116］［2C］，取穴主要為合谷、太沖、足三里、三陰交、陽陵泉等位置。
四、合并其他睡眠障礙及疾病
（一）RLS合并其他睡眠障礙的治療
【推薦意見】
·若患者合并失眠或經目前的藥物治療后出現失眠癥狀，建議添加或換用短效GABA活性催眠藥、α2δ鈣通道配體治療［2B］。
·對于合并OSA的RLS患者，推薦持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure， CPAP）治療，可在改善OSA癥狀的同時改善RLS［1A］。推薦對癥狀持續或頻繁且損害生活質量和睡眠效率的OSA合并RLS患者行藥物治療，多巴胺受體激動劑為一線治療藥物，可緩解90%患者的癥狀［1A］。由于惡化OSA，不推薦使用氯硝西泮改善RLS［1B］。
·對于合并快速眼動睡眠期行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder， RBD）的RLS患者，推薦使用多巴胺受體激動劑如普拉克索、羅替高汀等治療，或者聯合使用氯硝西泮［專家共識］。
（二）卒中后RLS
卒中后RLS的患病率為5.33%~12.40%，尤其是橋腦、基底節區、半卵圓中心等部位的卒中［117, 118, 119］。由于RLS（伴/不伴PLMS）可能破壞交感與副交感神經系統的平衡，從而增加高血壓病、心血管疾病和卒中風險。
【推薦意見】
·建議對卒中患者篩查RLS/PLMS，特別是橋腦、基底節、內囊及放射冠區的卒中患者［專家共識］。
·卒中合并RLS的藥物治療，宜根據患者主要癥狀及嚴重程度采取個體化方案。首選非麥角類多巴胺受體激動劑如普拉克索和羅匹尼羅治療［專家共識］。
（三）帕金森病（Parkinson disease，PD）合并RLS
PD患者的RLS發生率為15.0%，國內的發生率為8.41%~34.85%，可能的危險因素為鐵缺乏、營養不良等。PD合并RLS治療前首先需要排除藥物因素和其他合并癥導致的繼發性RLS，再根據RLS癥狀嚴重程度選擇治療方案［120］。
【推薦意見】
·注意排除相關因素和伴隨癥狀，如代謝紊亂、終末期腎病、糖尿病、妊娠和5-羥色胺能抗抑郁藥的使用［專家共識］。
·輕度RLS，建議改變生活方式；其他非藥物治療包括按摩、涼水澡或溫水澡、體育鍛煉、轉移注意力等［專家共識］。
·建議使用多巴胺受體激動劑治療（如普拉克索緩釋片或羅替高汀貼劑）。為避免惡化，應從最低有效劑量開始［專家共識］。
·若為減少惡化風險，可考慮使用α2δ鈣通道配體［專家共識］。
·PD合并RLS的患者，當血清鐵蛋白<75 μg/L或轉鐵蛋白飽和度<20%時，建議口服補鐵；若不能耐受口服鐵劑或存在禁忌，可考慮靜脈補鐵［專家共識］。
第五部分 特殊人群不寧腿綜合征的治療
一、妊娠期/哺乳期
各國報道妊娠期RLS的患病率差異較大，亞洲為2.9%，歐美國家高達34%，妊娠期RLS的流行率為一般人群的2~10倍，尤以妊娠晚期更高，若以IRLS量表嚴重程度分級，其中45%~54%人群為重度［121］。分娩后其患病率及嚴重程度會顯著下降。妊娠期RLS可能與鐵缺乏、激素水平變化、種族有關。此外，可獨立預測孕期RLS的因素為孕前已患有RLS、家族史、既往妊娠時患有RLS及血紅蛋白≤110 g/L等。在診斷妊娠期RLS時，需特別注意排除腿部痙攣、位置性不適、下肢靜脈回流受阻、腿部浮腫、遺傳性壓迫易感性周圍神經病、韌帶扭傷/肌腱拉傷、位置性缺血（麻木）、皮炎等［122］。
【推薦意見】
·妊娠期及哺乳期RLS均建議首選非藥物治療，包括健康教育［2C］、中等強度體育鍛煉［2B］、按摩［2B］、瑜伽［2B］、氣動加壓裝置［2B］，避免惡化因素（如鐵缺乏、長時間制動、5-羥色胺能抗抑郁藥、具有鎮靜作用的抗組胺藥物、多巴胺受體拮抗劑、睡眠剝奪、睡眠呼吸暫停、酒精及煙草等）［2B］。
·建議綜合癥狀嚴重程度、風險獲益和患者個人主觀意愿等因素，考慮是否啟動藥物治療［專家共識］。
·對于難治性RLS，藥物起始治療的原則包括：以最小有效劑量開始、盡可能短期應用、定期再評估、鐵補充充足后再評估和分娩后再評估［專家共識］。
·對于妊娠期難治性RLS患者，建議評估難治性因素，可考慮夜間服用低劑量氯硝西泮0.25~1.00 mg。若癥狀非常嚴重，考慮低劑量羥考酮治療，但應避免孕早期使用［2B］。
·對于哺乳期難治性RLS患者，需再次評估鐵蛋白水平。考慮在夜間服用300~900 mg加巴噴丁或低劑量氯硝西泮（0.25~1.00 mg）治療。若癥狀非常嚴重，考慮低劑量曲馬多治療［2B］。
·建議如下情況可考慮口服鐵劑：當妊娠期或哺乳期的血清鐵蛋白<75 μg/L，可能有益；當妊娠期或哺乳期的血清鐵蛋白<30 μg/L，很可能有益［2B］；建議如下情況靜脈補鐵：當妊娠期［2B］或哺乳期［2C］的血清鐵蛋白<30 μg/L，且同時口服補鐵失敗時可給予靜脈補鐵，但應該避免在孕早期使用。
【推薦意見說明】
常見治療RLS藥物在美國食品藥品監督管理局（U.S. Food and Drug Administration， FDA）和澳大利亞治療用品管理局（Australian Therapeutic Goods Administration， AusTGA）的妊娠安全等級見表7［122］。
表7 常見藥物在FDA和AusTGA的妊娠安全性分級
二、兒童及青少年
兒童及青少年的RLS患病率為2%~4%，1.9%的患兒每周至少2次發生RLS癥狀［123］。與成人相似，患兒可表現為睡眠紊亂、情緒障礙、認知功能受損，同時也表現出兒童特有的行為和教育問題。在診斷兒童和青少年RLS時需要考慮發育過程中的語言和認知功能的特點。患兒需要掌握足夠的言語能力才能描述RLS癥狀，而且患兒通常使用“自己的語言”，而不是家長或看護人的語言來描述。如在RLS診斷標準A中，兒童很少能理解或使用“沖動”來表述，他們會描述為腿“需要”“必須”“不得不”活動。對于不適感覺的描述包括：蟲子、螞蟻、奇怪/有趣的感覺、刺痛、蠕動和晃動。當兒童無法用自己的語言描述時，可參考患兒行為表現，如：四處走動、摩搓肢體、因踢腿導致聽課和寫作業時注意力分散等［124, 125, 126, 127, 128］。
兒童青少年RLS的確定診斷標準與成人相同，也分為很可能的RLS和可能的RLS。其中很可能的RLS的診斷標準為：滿足除A③（僅在晚上/夜間癥狀更重）之外所有其他標準；可能的RLS診斷標準為：觀察到患兒坐位或臥位時存在下肢不適，并伴有肢體活動。上述腿部不適可為安靜或休息時加重、活動后緩解、晚上或夜間加重、不能用其他疾病或行為問題解釋。此外在診斷兒童及青少年RLS時，需注意與姿勢不適、腿部肌肉酸痛、關節/肌腱損傷、擦挫傷、生長痛、注意缺陷多動障礙等相鑒別［125］。
【推薦意見】
·首選非藥物治療，包括睡眠衛生（保證足夠的睡眠時間、規律作息、避免睡前使用電子產品、臥室環境適宜）、飲食管理（避免咖啡因）、體育鍛煉（有氧訓練和腿部鍛煉）、感覺刺激（按摩和摩搓等）、避免加重RLS癥狀的藥物（多巴胺受體拮抗劑、抗抑郁藥、抗組胺藥等）［專家共識］。
·藥物治療首選鐵劑治療［2C］。
【推薦意見說明】
·當前關于兒童及青少年RLS的藥物治療的證據極少，需要與父母或看護人討論藥物治療的風險與獲益。
·目前只有幾項研究結果顯示補鐵治療可改善患兒RLS嚴重程度及降低PLMI，建議口服劑量為3~5 mg·kg-1·d-1（最大劑量不超過120 mg/d），一般認為血清鐵蛋白至少達到50 μg/L，但仍需注意兒童及青少年使用鐵劑的副作用，如難以吞咽口服制劑、液體鐵劑染黑牙齒和便秘等［124， 126］。
三、慢性腎臟疾病
慢性腎臟疾病的RLS患病率為15%~68%，主要危險因素為鈣離子受體拮抗劑的攝入、低甲狀旁腺水平、長時間透析、低血清轉鐵蛋白飽和度、2型糖尿病等［118， 129］。根據癥狀嚴重程度和發生頻率，終末期腎臟病患者RLS患者的治療包括非藥物、藥物治療和腎移植等［130, 131］。
【推薦意見】
·建議適度漸進式有氧訓練，可減輕RLS的癥狀［2B］。
·加巴噴丁可緩解RLS癥狀嚴重程度，縮短睡眠潛伏期及改善睡眠質量［2C］。
·鐵劑使用起初1~2周內可能減輕RLS嚴重程度［2C］。
·維生素C和E可能緩解RLS癥狀嚴重程度，且不良反應小［2C］。
·腎移植可有效緩解RLS癥狀，但透析不能，仍需要針對RLS進行對癥治療［2C］。
四、貧血
RLS在缺鐵性貧血患者中的發生率為25%~35%，其發生率與貧血的嚴重程度無明顯關系［132］。給予補鐵治療可有效改善RLS癥狀。
指南制定委員會成員：
利益沖突 所有作者均聲明不存利益沖突
參考文獻 略
