本文來源
劉蔚，尉然．射血分數保留的心力衰竭的診斷和治療策略［J］．中國全科醫學，2020．［Epub ahead of print］．
心力衰竭（簡稱心衰）根據左心室射血分數（LVEF）不同可分為射血分數降低的心衰（HFrEF）、射血分數保留的心衰（HFpEF）和射血分數中間值的心衰（HFmrEF）。HFpEF占心衰總數超過50%，隨著人口老齡化和人類疾病譜的演化，這種趨勢在進一步加劇。HFpEF近期和遠期病死率與HFrEF接近，是危害人類健康的重大疾病。目前HFpEF尚缺乏統一的診斷標準，臨床研究未能證實血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β-受體阻滯劑和血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑等能改善HFrEF預后的藥物也能降低HFpEF患者的病死率。為提高基層醫生對HFpEF的認識，增加HFpEF患者的檢出率，緩解其臨床癥狀和提高生活質量，早期干預其心衰的發生、發展，本文擬結合HFpEF目前的研究進展和權威指南/共識的推薦，總結分析HFpEF診斷流程和治療策略，以期對我國基層醫生起到幫助和指導作用。
HFpEF發生機制
HFpEF是一種在機制和臨床表現均存在異質性的疾病，HFpEF患者具有各種潛在的病因和復雜的病理生理學特點。研究發現，與HFrEF相比，HFpEF患者常多發于老年群體，以女性多見，且伴隨多種合并癥，如高血壓、心房顫動、肥胖、代謝綜合征、肥厚型心肌病，而心肌梗死病史不常見。高血壓是HFpEF最常見的病因，高血壓患者的HFpEF患病率為60%~89%。HFpEF常見于有高血壓史的老年女性，其病理生理機制尚不明確，可能的機制為左心室舒張期主動松弛能力受損，心肌順應性降低（心肌細胞肥大伴間質纖維化）導致左心室舒張期充盈受損，心排血量降低，左心室舒張末壓升高。而左心室舒張末壓升高可引起左心房壓升高、左心房衰竭，進而引起肺靜脈壓升高、肺淤血，臨床上出現呼吸困難；分子學機制包括全身微血管炎癥、心臟代謝功能異常、細胞肌聯蛋白／細胞外纖維化結構異常。氧化應激、炎性反應、冠狀動脈微血管障礙等可能參與了HFpEF的發生。與HFrEF相比，重組人白介素-1受體樣1（IL1RL1）、C反應蛋白、生長分化因子15（GDF-15）等炎性遞質在HFpEF患者血清中含量更高。
2、HFpEF診斷要點
各國指南對HFpEF診斷標準描述不一。《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》指出，HFpEF的診斷標準為患者需具有相應的癥狀和/或體征，利鈉肽水平升高，LVEF正常或略低于正常，超聲心動圖提示LVEF≥50%，同時具有下列之一：（1）左心室肥厚和/或左心房擴大；（2）心臟舒張功能異常。
2.1 超聲心動圖
臨床上診斷HFpEF常面臨的問題是患者LVEF正常，而心衰的體征和癥狀通常是非特異的，不能很好地對心衰與其他疾病進行鑒別診斷，特別是對合并多種基礎疾病且無明顯容量負荷過重的老年人。既往HFpEF缺少特異度強、靈敏度高的輔助診斷指標，使HFpEF的診斷成為排他性診斷。心臟超聲檢查及侵入性血流動力學監測評估有無心臟結構及功能異常，使HFpEF的診斷逐漸明確。2016年歐洲心臟病學會（ESC）心衰指南提出，HFpEF關鍵的心臟結構改變為左心房容積指數≥34 ml/m2或左心室質量指數男性≥115 g/m2（女性≥95 g/m2）；關鍵的功能性參數為舒張早期左房室瓣血流速度與運動速度的比值（E/e'）≥13、舒張早期左房室瓣環間隔和側壁平均運動速度（e'）<9 cm/s。因此，HFpEF的進一步診斷可使用半仰臥位的踏車運動方案行超聲心動檢查，甚至可行靜息或運動時侵入性血流動力學方法評估左心室充盈壓、肺動脈壓力。
2.2 生物標志物
在生物標志物診斷方面，目前國內外心衰指南均推薦B型利鈉肽（BNP）或N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）用于心衰的篩查、診斷、評估療效和判斷預后。2017年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）/美國心力衰竭協會（HFRS）對《2013年ACCF/AHA心力衰竭管理指南》（簡稱為2013年ACCF/AHA指南）進行了更新，推薦對心衰高危人群應用BNP進行早期篩查可預防左心室功能障礙或新發心衰，急性失代償性心衰患者入院時和出院前的BNP水平均有助于判斷出院患者的預后。診斷急性心衰時NT-proBNP需根據年齡和腎功能進行分層，50歲以下的患者NT-proBNP水平＞450 ng/L，50歲以上＞900 ng/L，75歲以上＞1 800 ng/L，腎功能不全〔估算腎小球濾過率（eGFR）<60 ml/min〕＞1 200 ng/L有診斷意義。由于特異度不高，BNP或NT-proBNP在HFpEF患者診斷和預后評估中并不是一種理想的生物標志物，其受到多種心血管和非心血管疾病的影響，如急性冠脈綜合征、心肌炎、心肌病、心房顫動、心臟手術、年齡、貧血、肥胖和腎功能不全等因素的影響。腦啡肽酶抑制劑可使BNP降解減少，而NT-proBNP不受影響。相比于BNP，NT-proBNP的t1/2更長、穩定性更好，因此采用NT-proBNP診斷早期或輕度心衰的靈敏度更高，更適于臨床應用。2020年ACC公布的PARAGON-HF研究顯示，較高的基線NT-proBNP水平與總心衰住院和心血管死亡風險密切相關，而NT-proBNP水平的降低能預示HFpEF患者較低的心衰住院和心血管死亡的復合終點事件，為NT-proBNP在HFpEF患者中的預后分層和治療評估提供了新的證據。此研究還發現，對于同一個相對穩定的NT-proBNP水平，心房顫動患者不良事件發生率較低，而肥胖患者不良事件發生率較高。另外，和心肌纖維化、炎癥和氧化應激相關的標記物，如可溶性ST2、半乳糖凝集素-3、高敏心源性肌鈣蛋白、IL1RL1、C反應蛋白、GDF-15等在HFpEF篩查和診斷中的應用價值還需要更多的研究證據，聯合使用多種生物標志物是未來診斷HFpEF的發展方向。
2019年歐洲心力衰竭協會（HFA）/ESC共識建議，對HFpEF的診斷可分為4個步驟，即（1）初始評估：了解心衰的癥狀和體征，有無危險因素和合并癥；（2）超聲心動圖和BNP水平：由心臟專科醫生通過超聲心動圖參數評估心臟的結構和功能，并測定BNP水平；（3）功能性測試：運動超聲心動圖和血流動力學監測；（4）病因學檢查：通過特殊的影像學檢查和實驗室檢查進行病因診斷。雖然該診斷流程細化了HFpEF的診斷標準，使HFpEF的診斷更為科學，但需要更專業的技術和更先進的設備，在基層普及和應用中存在一定的局限性。
3、HFpEF治療策略關
3.1 合并高血壓的治療策略
高血壓是HFpEF最常見的病因，積極控制血壓可以降低心衰住院率、心血管事件和死亡率。國際高血壓學會（ISH）2020年國際高血壓實踐指南推薦的降壓治療目標值為<130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），高血壓合并左心室肥厚但尚未出現心力衰竭的患者，可先降至<140/90 mm Hg，如患者能良好耐受，可進一步降低至<130/80 mm Hg。老年患者根據可耐受程度個體化選擇治療的目標值。降壓藥的選擇：盡管ACEI/ARB、β-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑不能改善預后，但這些藥物用于降壓治療是安全有效的。如血壓不能控制可選用二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（CCB）（如氨氯地平、非洛地平）和非二氫吡啶類CCB。
3.2 合并冠心病的治療策略
冠心病是心衰的常見病因，可根據冠心病治療的相關指南進行治療，經規范的抗心肌缺血藥物治療后仍有癥狀者可考慮血運重建治療，減少缺血對心臟舒張功能的損害。合并冠心病的HFpEF患者，應進行積極的冠心病二級預防治療，包括抗血小板藥、他汀類調脂藥、β-受體阻滯劑和ACEI/ARB。
3.3 合并心房顫動的治療策略
心房顫動是HFpEF患者最常合并的心律失常，二者常同時存在、互為因果、相互促進。HFpEF合并心房顫動患者的治療策略包括控制心率、控制節律和預防血栓栓塞。控制心率首選β-受體阻滯劑，如不能耐受可選用非二氫吡啶類CCB，必要時可考慮使用胺碘酮。控制節律指通過藥物、電轉復或射頻消融恢復竇性心律，通常需要在綜合醫院的專科進行治療。預防血栓栓塞治療通常使用華法林〔監測國際標準化比率（INR）〕或新型口服抗凝藥，建議使用CHA2DS2-VASC和HAS-BLED評分標準，充分評估患者的血栓和出血風險。
3.4 其他
控制血糖、體質量，適度運動，提高生活質量。
2017年ACC/AHA/HFRS對HFpEF治療策略的更新建議包括：積極控制收縮壓和舒張壓；使用利尿劑減輕容量負荷，以改善臨床癥狀；必要時進行冠狀動脈重建，以減少缺血對心臟舒張功能的損害；控制心房顫動以改善心衰；推薦合適的HFpEF患者使用醛固酮受體拮抗劑，以降低住院率；不推薦HFpEF患者常規使用硝酸酯類藥物或磷酸二酯酶-5抑制劑改善活動耐量或生活質量（見表1）。
4、HFpEF治療進展
4.1 藥物治療
傳統心衰治療藥物如ACEI/ARB、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、鈣拮抗劑、洋地黃類藥物等對HFpEF的預后無明顯改善。ACEI/ARB臨床試驗CHARM-Preserved研究、I-PRESERVED研究、PEP-CHF研究，β-受體阻滯劑J-DHF研究、奈必洛爾的SENIORS及ELANDD研究、OPTIMIZ-HF研究，洋地黃類藥物地高辛的DIG-PEF研究等均未取得理想結果。2013年TOPCAT試驗研究了螺內酯對HFpEF患者復合終點、心臟猝死和心衰住院的影響，雖然心衰住院人數減少，但復合終點的小幅度降低無統計學意義。2015年NEAT-HFpEF的前瞻性研究顯示，硝酸鹽沒有提高HFpEF患者的運動能力，反而減少了患者的體力活動。
2019年發表的PARAGON-HF研究共納入4 822例HFpEF患者，結果顯示沙庫巴曲纈沙坦僅能改善NYHA心功能分級、減緩腎功能惡化，不能降低總心衰住院率和心血管死亡率（P=0.06），但女性和LVEF低的患者可能從中獲益。2020年PARAGON-HF研究的最新結果顯示，與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦可使HFpEF患者NT-proBNP降低19%，在男性和女性以及LVEF較低或較高的患者中表現一致，NT-proBNP的降低預示較低的主要終點事件風險，但是NT-proBNP的變化似乎與初步分析中女性和LVEF較低的患者藥物反應性更高的結果不相符，基線NT-proBNP也不能預測藥物治療的效果，因此需要更多研究來驗證上述結果。
2020年發表的VICTORIA研究共納入5 050例有臨床惡化跡象的慢性心衰患者，其中4 316例患者LVEF<40%，在高危心衰患者中，服用維利西呱的患者因心血管病發生的死亡率或心衰住院率低于服用安慰劑的患者。但該試驗納入患者的平均LVEF為29%，此研究未證明維利西呱能改善HFpEF患者預后。2017年SOCRATES-PRESERVED研究結果顯示，HFpEF患者接受維利西呱不同劑量治療12周，主要療效指標NT-proBNP水平及左心房容積未改變，但患者生活質量得到改善。
2019年發表的DAPA-HF研究是第一個鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑對不合并2型糖尿病的HFrEF患者預后影響的研究，結果顯示在心衰標準治療基礎上，加用達格列凈可顯著降低心血管死亡或心衰惡化風險（26%，P=0.00 001）。隨后同年發表的DEFINE-HF研究也進一步支持了該結論，對伴或不伴2型糖尿病的HFrEF患者，應用達格列凈6~12周均可改善HFrEF患者臨床癥狀和生活質量。SGLT-2抑制劑有希望使HFpEF患者獲益，目前正在進行的DELIVER和DETERMINE-Preserved試驗將評估達格列凈用于HFpEF患者的療效和安全性，達格列凈能否成為第一個改善HFpEF患者預后的藥物值得期待。
4.2 非藥物治療
2016年REDUCE LAP-HF研究顯示，心房間分流裝置（IASD）治療可降低左心房壓力，進而降低HFpEF患者的肺毛細血管楔壓，且與基線相比，植入IASD的HFpEF患者在隨訪6個月時臨床癥狀減輕、生活質量改善、運動能力提高，但這種機械效應能否轉化為臨床癥狀和預后的改善需進一步評估。CHAMPION研究顯示，植入式肺動脈壓力監測可顯著降低HFpEF患者再住院風險，該監測裝置可用于HFpEF患者的管理，但并非治療手段。除此之外，運動可改善左心房重構和左心室舒張功能，增加HFpEF患者的運動耐量；控制體質量等非藥物治療可提高患者的生活質量。心臟運動康復治療可能在HFpEF患者中有效。
作者簡介
劉蔚 主任醫師
劉蔚,北心內科高血壓研究室主任，主任醫師, 醫學博士。
學術任職：
北京醫師協會高血壓專業委員會副主任委員；中國醫師協會高血壓專業委員會常務委員；中國醫促會高血壓專委會常務委員；中國醫藥教育協會高血壓專委會常務委員；中華醫學會心血管病學分會女性健康學組委員；中國高血壓聯盟理事。
擔任《中華高血壓雜志》《Hypertension》中文版等雜志的編委。曾獲北京市科學技術獎一等獎，主持和參與國家及省部級課題多項。在各種刊物上發表學術論文近百篇，主譯和著書多部。
編輯：毛亞敏
