組織性纖溶酶原激活劑（tPA）靜脈溶栓（IVT）是急性缺血性腦卒中（AIS）患者最有效的治療方法之一。然而，在AIS治療中，IVT也面臨諸多的問(wèn)題，除了藥物本身所致的、可能發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)，全身出血，癥狀性顱內(nèi)出血（sICH），出血性轉(zhuǎn)換（HT）和其他不良反應(yīng)之外，還存在治療時(shí)間窗窄、各種因素引起的治療延遲和使用率偏低，以及指南推薦的適應(yīng)證和絕對(duì)/相對(duì)禁忌證，限制了許多特殊AIS患者群體從IVT治療中獲益。本研究旨在綜述近年來(lái)tPA-IVT在AIS特殊患者人群的研究進(jìn)展以及影響溶栓治療的各種因素。
薈萃分析表明，IVT可改善有腦出血既往史的AIS患者的預(yù)后，而不會(huì)增加sICH或全因病死率，這可能有助于AIS患者IVT管理的決策過(guò)程。
Ehrlich等的研究表明，對(duì)于缺血性腦卒中既往史合并糖尿病的AIS患者，3~4.5 h內(nèi)tPA-IVT治療并不增加sICH或死亡風(fēng)險(xiǎn)。
一般而言，對(duì)于本次腦卒中前各種原因（包括既往腦卒中史）導(dǎo)致殘疾較重的AIS患者，通常不進(jìn)行tPA-IVT治療。為驗(yàn)證IVT與既往殘疾患者良好臨床結(jié)局的相關(guān)性，一項(xiàng)基于連續(xù)腦卒中登記的觀察性研究（覆蓋1080萬(wàn)居民）提示，僅以腦卒中前有殘疾為由而不進(jìn)行IVT，可能是不合理的。關(guān)于溶栓后早期神經(jīng)功能惡化（END）的危險(xiǎn)因素以及END與3個(gè)月不良功能結(jié)局之間的關(guān)系，有研究發(fā)現(xiàn)初始血糖水平可能是END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，END可能預(yù)測(cè)3個(gè)月預(yù)后不良。在AIS患者中收縮壓超過(guò)180 mmHg是IVT治療的禁忌證，但尚不確定控制收縮壓是否能達(dá)到理想的效果。ENCHANTED研究協(xié)作組的一項(xiàng)多中心試驗(yàn)比較了阿替普酶治療的AIS患者接受強(qiáng)化降壓與指南推薦降壓，結(jié)果表明強(qiáng)化降壓雖然安全，且由此帶來(lái)的ICH發(fā)生率減少（vs 指南降壓），但這一結(jié)果并未促使臨床轉(zhuǎn)歸的改善。輕中度AIS患者在接受阿替普酶治療過(guò)程中強(qiáng)化降壓對(duì)其預(yù)后影響不大。因此，早期強(qiáng)化降壓利弊的潛在機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步的研究。根據(jù)目前的指南，IVT僅適用于能夠確定癥狀出現(xiàn)的時(shí)間<4.5 h的AIS患者。考慮到發(fā)病時(shí)間不明，醒后腦卒中（WUS）患者通常不進(jìn)行IVT治療。許多AIS患者的癥狀出現(xiàn)時(shí)間不明，此種情況下醒后MRI檢查可指導(dǎo)治療決策。對(duì)于發(fā)病時(shí)間未知、彌散擴(kuò)權(quán)成像（DWI）-液體抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）或灌注不匹配的AIS患者，靜脈注射阿替普酶90 d后比安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理產(chǎn)生更好的功能結(jié)局。盡管sICH的風(fēng)險(xiǎn)增加，但觀察到所有功能結(jié)局是凈效益的。雖然阿替普酶治療組的死亡人數(shù)比安慰劑組多，但是嚴(yán)重殘疾或死亡的病例較少。Furlanis等的研究顯示，日常臨床實(shí)踐中通過(guò)CT測(cè)量缺血性病變體積，采用NIHSS和mRS評(píng)分對(duì)患者的神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)估，與不治療的WUS患者比較，探討rt-PA對(duì)WUS患者的作用，結(jié)果顯示：通過(guò)CT和/或CT灌注掃描（CTP）指導(dǎo)tPA-IVT的WUS患者治療后缺血性梗死體積減小、功能改善且未升高sICH和院內(nèi)病死率。多模態(tài)MRI或CTP可能有助于延長(zhǎng)WUS的時(shí)間窗口，使大量WUS有更好的結(jié)局。德國(guó)學(xué)者針對(duì)DWI陰性、AIS患者的IVT進(jìn)行了病例對(duì)照研究，比較有或無(wú)DWI病灶的AIS患者IVT的安全性和有效性，結(jié)果表明，對(duì)于出現(xiàn)急性神經(jīng)癥狀、時(shí)間不明、DWI未顯示病灶、卻很可能是AIS的患者可考慮進(jìn)行IVT治療。以癇性發(fā)作起病（SAO）的AIS患者被認(rèn)為是IVT的相對(duì)禁忌證。基于此，腦卒中患者靜脈溶栓協(xié)作組（TRISP）探討了以SAO的疑為AIS患者接受IVT治療的預(yù)后意義，結(jié)果表明無(wú)論確診是缺血性腦卒中，還是類腦卒中，結(jié)果都是一致的。因此，SAO不能作為預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，對(duì)以SAO為首發(fā)癥狀的AIS患者應(yīng)予以IVT治療。在AIS患者中腦微出血（CMB）很常見(jiàn)，且與IVT后的ICH風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。隨機(jī)對(duì)照喚醒試驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)阿替普酶對(duì)>1個(gè)CMB的AIS患者治療效果降低的證據(jù)。需要更多的研究來(lái)確定其療效及其對(duì)大量CMB患者的利弊比。Shahjouei等對(duì)直接口服抗凝劑（DOAC）即新型口服抗凝劑（例如達(dá)比加群、利伐沙班）治療的AIS患者進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈分析，納入6項(xiàng)研究、52 823例AIS患者，結(jié)果顯示，之前使用過(guò)DOAC的AIS患者進(jìn)行IVT治療，可能不增加SICH的風(fēng)險(xiǎn)。考慮到DOAC合并AIS患者IVT的復(fù)雜性和潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此在決定IVT治療時(shí)應(yīng)咨詢專家，推薦一種量身定制的方法，并僅在必要時(shí)使用特定的逆轉(zhuǎn)劑。腔隙性腦梗死（LCI）屬于微血管阻塞，可能對(duì)藥物再灌注治療不敏感，因此LCI患者IVT的合理性尚存爭(zhēng)議。WAKE-UP研究團(tuán)隊(duì)探討了LCI患者IVT的有效性和安全性，雖然尚不足以證明亞組患者的療效，但結(jié)果表明，與其他腦卒中亞型患者相比，影像學(xué)診斷明確的LCI患者阿替普酶IVT與功能預(yù)后的相關(guān)性無(wú)明顯差異，LCI患者接受阿替普酶治療可明顯獲益。有研究已證實(shí)，IVT對(duì)LCI患者是有效和安全的。如果沒(méi)有絕對(duì)禁忌證，IVT是適用于LCI患者的。青壯年AIS患者tPA-IVT的研究目前不多。英國(guó)的Papavasileiou與美國(guó)的Goldstein從“跟著指南走”腦卒中登記數(shù)據(jù)庫(kù)1983家醫(yī)院1 320 965例患者中選取30 448例18~40歲的AIS患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明，AIS的年輕人比老年人更容易接受tPA-IVT，盡管在治療時(shí)間上2組沒(méi)有明顯差異，但是與老年人比較，年輕人可能獲得更好的預(yù)后。內(nèi)囊預(yù)警綜合征（CWS）是以短時(shí)間內(nèi)反復(fù)發(fā)作感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)障礙為主要表現(xiàn)的一種少見(jiàn)的臨床綜合征。國(guó)內(nèi)學(xué)者探討CWS患者接受與不接受非rt-PA治療的療效，結(jié)果顯示IVT對(duì)CWS患者是安全的；盡管CWS患者的梗死頻率較高，但80%以上的患者都有良好的功能預(yù)后。據(jù)報(bào)道，大腦中動(dòng)脈高密度征（HMCAS）對(duì)溶栓后預(yù)后不良有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。一項(xiàng)納入11項(xiàng)前瞻性和回顧性研究接受IVT治療的11 818例AIS患者的薈萃分析表明，治療前CT顯示HMCAS可預(yù)測(cè)IVT后3個(gè)月預(yù)后不良，且與sICH發(fā)生率無(wú)相關(guān)性。鑒于此，對(duì)HMCAS患者應(yīng)考慮更積極的治療。如前所述，IVT用于特殊人群的AIS越來(lái)越多，無(wú)論是否存在癌癥也是如此。然而，盡管根據(jù)合并癥進(jìn)行調(diào)整后ICH發(fā)生率或病死率沒(méi)有明顯差異，但合并癌癥患者的溶栓治療率似乎較低。Inohara等的觀察性隊(duì)列研究表明，消化道惡性腫瘤或近期消化道出血的AIS患者接受rt-PA治療后未見(jiàn)住院病死率和出血風(fēng)險(xiǎn)增高。
關(guān)于IVT后血管內(nèi)介入也就是橋接治療的問(wèn)題，目前有較多的研究。總體而言，直接取栓的療效不及橋接治療且再灌注率低。有研究表明，對(duì)于符合IVT條件的患者，機(jī)械取栓前應(yīng)進(jìn)行阿替普酶IVT。在確定血管內(nèi)治療和手術(shù)準(zhǔn)備工作進(jìn)行之前IVT可能更有益于再灌注。血管內(nèi)治療之前IVT可消除刺激性血栓，縮短腦再灌注時(shí)間，同時(shí)減少再灌注損傷。
對(duì)于血管曲張或其他因素導(dǎo)致機(jī)械取栓困難者，IVT可能是唯一的再灌注療法。此外，對(duì)于機(jī)械取栓來(lái)說(shuō)，殘留的血栓距離太遠(yuǎn)，甚至是不可見(jiàn)的微血栓，都可能通過(guò)系統(tǒng)性溶栓來(lái)再通。與橋接治療比較，直接取栓并未顯示其優(yōu)勢(shì)，因此目前的指南仍推薦橋接治療作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
阿替普酶對(duì)纖維蛋白的溶解作用有限，且受到一定的限制。一些近期的研究表明，替奈普酶即TNK可作為AIS患者溶栓治療的很有前景的替代品。
TNK是一種經(jīng)過(guò)改良的新型tPA，是經(jīng)過(guò)基因修飾后的藥物。與阿替普酶比較，TNK優(yōu)勢(shì)在于纖維蛋白特異性更高、半衰期也更長(zhǎng)，可能增加血管再灌注的發(fā)生率。在提前一項(xiàng)終止的研究中，與阿替普酶比較，劑量為0.4 mg/kg的TNK安全性和功能性結(jié)局更差。因此，對(duì)于中度和重度AIS患者，0.4 mg/kg的TNK不如阿替普酶。未來(lái)的腦卒中試驗(yàn)應(yīng)評(píng)估中重度腦卒中患者較低劑量TNK的運(yùn)用。最新的一項(xiàng)研究顯示，對(duì)于所有達(dá)到IVT標(biāo)準(zhǔn)的AIS患者，0.25 mg/kg的TNK是阿替普酶的合理替代方案。一項(xiàng)非隨機(jī)研究的證據(jù)表明，TNK與阿替普酶一樣安全，并可能改善功能結(jié)局。在AIS患者中與阿替普酶比較TNK-IVT與3個(gè)月更好的臨床結(jié)局相關(guān)，sICH風(fēng)險(xiǎn)未增加。目前，對(duì)于心肌梗死不能立即經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者，TNK已成為標(biāo)準(zhǔn)溶栓藥物。對(duì)于AIS患者，現(xiàn)有的臨床研究尚未很好地證實(shí)TNK能取得比阿替普酶IVT更好的療效。盡管TNK不能完全取代阿替普酶用于AIS治療，但對(duì)于輕型腦卒中準(zhǔn)備行血管內(nèi)治療的患者有其優(yōu)勢(shì)。文獻(xiàn)來(lái)源：梁愛(ài)琴,秦冬冬,盧祖能.急性缺血性腦卒中特殊患者人群的靜脈溶栓治療[J].卒中與神經(jīng)疾病雜志,2023,30(02):206-209.
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