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我國第一部《丙型肝炎指南》誕生于 2004 年[1]，由莊輝院士和翁心華教授牽頭組織編寫，也是我國肝病領(lǐng)域第一部基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的指南。這部指南從根本上規(guī)范了慢性丙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療，具有以下幾個主要特點，并且為后續(xù) 2 次更新奠定了傳統(tǒng) ：（1）由中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會聯(lián)合組織，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的級別加以推薦 ；（2）搭建了肝病學(xué)分會后續(xù)編寫各種肝臟疾病臨床實踐指南的基本框架 ；（3）開展廣泛的學(xué)術(shù)討論，統(tǒng)一思想 ；（4）強調(diào)抗病毒治療，特別強調(diào)即使轉(zhuǎn)氨酶正常的丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染者也應(yīng)該抗病毒治療，因為即使轉(zhuǎn)氨酶正常的慢性 HCV 感染者也有發(fā)展成為肝硬化和肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的可能 ；（5）將治療目的著眼于長期預(yù)后，那就是降低肝硬化、肝硬化失代償、肝衰竭和 HCC 的風(fēng)險等。

此后，一直到 2015 年才對《丙型肝炎指南》進行更新，制定了《丙型肝炎防治指南 (2015 更新版 )》 [2] 。時間跨度之大是由于在 2004 至 2015 年間，抗 HCV 的新藥研發(fā)以及在我國的上市一直較為緩慢。但是，當(dāng)時國際上已經(jīng)有一些國家和地區(qū)批準(zhǔn)了直接抗病毒藥物（direct antiviral agent，DAA）上市，而且已經(jīng)有患者出國就醫(yī)購買 DAAs 藥物。針對這一情況，需要及時讓我國同道了解慢性丙型肝炎抗病毒治療的進展和治療方法的更新，但是，由于當(dāng)時所有的 DAAs 都沒有在我國大陸上市，因此，所有的 DAAs 都以英文通用名表述。此外，在《丙型肝炎防治指南 (2015 更新版 )》提出推薦意見的考慮中，除了根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別，還考慮到患者可能的預(yù)后情況及治療成本。在診斷方面，對于肝硬化的診斷，推薦用無創(chuàng)的方法來診斷肝硬化 ；在治療方案的推薦上，包括了聚乙二醇干擾素 α 聯(lián)合利巴韋林（ribavirin，RBV）（PR 方案）、PR 方案聯(lián)合 DAAs 以及無干擾素的 DAAs 方案。但是，DAAs 的治療方法都是基因型特異性的，并且主要是針對基因 1 型的 DAAs 方案。對于肝硬化失代償?shù)闹委熗扑]意見是 ：首先考慮肝移植，對于所有的基因型考慮采用索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋，這樣需要從 2個藥物生產(chǎn)商購買藥物，增加了經(jīng)濟成本 ；對于基因 1、4、5、6 型，推薦了索磷布韋和來迪派韋。對于肝硬化失代償并發(fā)慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）4 ～ 5期的患者則無方案可推薦。

《丙型肝炎防治指南（2019 年版）》 [3] 則是在幾乎所有DAAs 方案都在我國獲批準(zhǔn)上市時更新，仍然由中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會組織國內(nèi)病毒性肝炎領(lǐng)域的相關(guān)專家，根據(jù)國內(nèi)外研究進展，對丙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療進行了重要更新。與 2015 版指南相比，由于 DAAs 方案的誕生，特別是泛基因型方案的誕生，使得抗病毒治療更加簡單，推薦意見由 32 條減少到 25 條。突出的變化是 ：幾乎所有的方案都有我國大陸自己的、設(shè)計良好和規(guī)范的臨床研究證據(jù)，充分體現(xiàn)了我國大陸學(xué)者在丙型肝炎防治研究領(lǐng)域所取得的巨大進步。概括起來，2019 年版指南對以下 10 個方面進行了更新。

在 2019 年版更新中，增加了 3 個新的術(shù)語，分別是 ：聚乙二醇干擾素 α 聯(lián)合 RBV 或者聯(lián)合索磷布韋經(jīng)治（PRS - experienced）、DAAs 經(jīng)治（DAAs - experienced）和耐藥相關(guān)替代突變（resistance - associated substitution）。隨著治療的發(fā)展，出現(xiàn)了相對新的方案，包括含有 DAAs 方案治療失敗者，而新出現(xiàn)的治療失敗更多的是和病毒因素有關(guān)。因此，對于目前 DAAs 時代的抗病毒治療失敗，根據(jù)第 1 次治療失敗所采用的方案，甚至第 2 次治療失敗采用的方案來選擇 DAAs 治療方案。必要時，需要檢測耐藥相關(guān)替代突變來選擇 DAAs。

這一版指南還在“術(shù)語”部分，關(guān)于持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response, SVR）定義解釋中增加“治愈”的釋義，并在“治療”部分明確提出了抗病毒治療的目的之一就是“治愈”的概念。

相比較以往的《丙型肝炎指南》，2019 年更新版在預(yù)防方面有 2 個重要的變化，一個是在“預(yù)防”部分，第 1 條就首先提出篩查及管理：根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《丙型肝炎篩查及管理》，對丙型肝炎高危人群進行篩查及管理。并且，將篩查作為推薦意見的第 1 條，指出 HCV 感染篩查方案應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)?HCV 感染的流行病學(xué)情況制訂。這樣的更新是符合丙型肝炎的臨床特點，特別是符合世界衛(wèi)生組織提出的，到 2030 年消除病毒性肝炎的公共衛(wèi)生威脅的要求[4 - 5] 。同時，根據(jù)我國不同地區(qū)丙型肝炎感染的主要途徑和原因不同，高危人群的范圍也有所不同來選擇篩查方法[6]；另一個和預(yù)防有關(guān)的重要變化則是在“治療”部分，在治療目的中，除了以往強調(diào)的通過有效的抗病毒治療清除 HCV（清除或減輕 HCV 相關(guān)肝損害和肝外表現(xiàn)，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，阻止進展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或 HCC，提高患者的長期生存率，改善患者的生活質(zhì)量）以外，增加了“預(yù)防HCV 傳播”，實際上就是 ：治療就是預(yù)防。

在流行病學(xué)，保留了對于全國的 HCV 基因型分布的特點，同時，增加了“南部（包括香港和澳門地區(qū)）和西部地區(qū)，基因 3 型和 6 型比例高于全國平均比例，特別是在重慶、貴州、四川和云南，基因 3 型比例超過 5%，在基因 3 型中，基因 3b 亞型流行率超過基因 3a 亞型” [7 - 8] 。增加這句話的主要意義在于 ：目前所有的 DAAs 方案都沒有設(shè)計良好的臨床研究來觀察基因 3b 型的有效性和安全性，因此，目前對于其他基因型和基因亞型的推薦意見具有高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，而對于基因 3b 型，僅僅在多個基因型的研究中進行有限例數(shù)的亞組分析[9] ，因此，對于基因 3b 型患者的治療需要進一步的研究，現(xiàn)階段在該指南應(yīng)用于該部分患者時，需要在治療中和治療后注意隨訪。另外，在使用泛基因型方案時，一般不需要在治療前檢測 HCV 的基因型，但是，根據(jù)世界衛(wèi)生組織專家組的意見，在基因 3 型超過 5% 的地區(qū)，應(yīng)該先明確基因型。在我國 2019 年批準(zhǔn)的醫(yī)療保險報銷的DAAs 方案中，本身也需要檢測基因型，根據(jù)基因型來決定治療方案。

更新的指南開篇就明確指出 ：慢性 HCV 感染者的抗病毒治療已經(jīng)進入 DAAs 藥物的泛基因型時代。也就是說，不用再聯(lián)合聚乙二醇干擾素 α，一般情況下也可以不用聯(lián)合 RBV。泛基因型方案的優(yōu)點不僅僅在于對幾乎所有已知的基因型和基因亞型、多個不同臨床特點的人群 SVR 率較高，同時還具有方案統(tǒng)一、藥物相互作用較少的優(yōu)點。而且，除了失代償期肝硬化、DAAs 治療失敗等少數(shù)特殊人群以外，也不需要聯(lián)合 RBV 治療，正因為如此，泛基因型方案的應(yīng)用可以減少治療前的檢測和治療中的監(jiān)測，也更加適合于在基層對慢性 HCV 感染者實施治療和管理。

更新的指南推薦了泛基因型方案，包括已經(jīng)在我國上市的索磷布韋 / 維帕他韋，以及格卡瑞韋 / 哌侖他韋、索磷布韋 / 維帕他韋 / 伏西瑞韋，還介紹了我國自主研發(fā)的即將獲批準(zhǔn)的可洛派韋（coblopasvir，CLP）聯(lián)合索磷布韋。

但是，更新的指南仍然推薦了一些基因型特異性的DAAs 方案，以便和醫(yī)療保險接軌，并且符合目前臨床藥品供應(yīng)的多個選擇。

突出“所有 HCV RNA 陽性的患者，不論是否有肝硬化、合并 CKD 或者肝外表現(xiàn)，均應(yīng)接受抗病毒治療。”，一個是因為現(xiàn)有的 DAAs 方案可以用于各種人群，另一個出發(fā)點則是，盡可能治愈更多的 HCV 感染者。

在推薦意見 4 中也明確指出 ：所有 HCV RNA 陽性的患者，均應(yīng)接受抗病毒治療。

包括了肝硬化失代償、CKD、兒童和青少年。

相比較 2015 年的指南，更新的指南對于肝硬化失代償有 2 個重要的特點，一個是明確抗病毒治療的起始時間，如果 MELD 評分 < 18 ～ 20 分，應(yīng)在肝移植前盡快開始抗病毒治療，患者可能從肝移植等待名單中移除 ；如果 MELD評分≥ 18 ～ 20 分，首先進行肝移植，移植后再進行抗HCV 治療，但是，如果等待時間超過 6 個月，可根據(jù)具體情況在移植前進行抗 HCV 治療。另一個是明確治療的簡單方案，失代償期肝硬化患者可以選擇來迪派韋 / 索磷布韋（基因 1、4、5、6 型）或索磷布韋 / 維帕他韋（泛基因型）或索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋（泛基因型），以及 RBV（<75 kg 者 1 000 mg/d ；≥ 75 kg 者 1 200mg/d）治療 12 周。這可以僅僅在原有的非失代償人群方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合 RBV。當(dāng)然，也提供了備選的方案，即如果患者有 RBV 禁忌證或無法耐受 RBV，則不聯(lián)合 RBV，但療程延長至 24 周。

對于合并 HCV 感染的 CKD 4 ～ 5 期患者的抗病毒治療，指出 ：所有合并 HCV 感染的 CKD 患者，均應(yīng)立即接受抗病毒治療。對于 HCV 感染合并 CKD 4 ～ 5 期 [ 估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate,eGFR） < 30 ml · min -1· (1.73 m 2 ） -1 ] 和 CKD 5D 期（透析）患者，一線治療推薦了艾爾巴韋 / 格拉瑞韋，或者格卡瑞韋 / 哌侖他韋或者索磷布韋 / 維帕他韋（泛基因型，不需要調(diào)整劑量）。而且，推薦，對于接受腎移植的患者，選擇來迪派韋 / 索磷布韋，或者索磷布韋 / 維帕他韋（泛基因型），不需要調(diào)整免疫抑制劑劑量。

也正是在我們的指南更新之時，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)了含有索磷布韋的幾個方案可以應(yīng)用于 CKD 4 ～ 5 期患者，這也是一個選擇。

兒童和青少年抗病毒治療則推薦，青少年患者 12 歲及以上才建議抗病毒治療，按照體質(zhì)量超過 35 kg 或者 45 kg，分別使用索磷布韋 / 來迪派韋治療（1、4、5、6 型）和索磷布韋聯(lián)合 RBV 治療（2 型和 3 型），或者格卡瑞韋 / 哌侖他韋（1 ～ 6 型）。12 歲以下的兒童可以延緩抗病毒治療，而且不建議用干擾素治療。

隨著丙型肝炎抗病毒治療方案的發(fā)展，有 2 個治療失敗的人群，一個是 PRS 經(jīng)治患者，這一人群 DAAs 治療方案的選擇與初治患者的方案選擇類似。而另一個 DAAs 經(jīng)治的失代償期肝硬化或失代償病史患者，禁用蛋白酶抑制劑，應(yīng)再次予索磷布韋 / 維帕他韋，同時加用 RBV 治療 24 周。

隨著 DAAs 方案的應(yīng)用，SVR 率高，不良事件發(fā)生率低，因此，治療前和治療過程中的監(jiān)測就可以簡化。建議基線、治療 4 周、治療結(jié)束時、治療結(jié)束后 12 周，共 4 個時間點，評估肝、腎功能及 HCV RNA 水平。當(dāng)然，對于有進展期肝纖維化或肝硬化基礎(chǔ)的患者，無論是否獲得 SVR，每 3 ～ 6個月復(fù)查一次腹部超聲和甲胎蛋白水平。

與乙型肝炎抗病毒制藥相比較，我國在丙型肝炎抗病毒藥物研發(fā)領(lǐng)域有突出的成就。更新的指南介紹了三種我國自主研發(fā)的 DAAs 方案，由于在待批準(zhǔn)階段，所以，沒有納入推薦意見，估計在不久的將來將獲批準(zhǔn)進入臨床。

這3種方案分別是：CLP聯(lián)合索磷布韋的泛基因型方案、拉維達(dá)韋（ravidasvir，RDV）聯(lián)合索磷布韋的泛基因型方案，以及依米他韋（yimitasvir，YMV）聯(lián)合索磷布韋用于基因1 型無肝硬化的人群。

《丙型肝炎指南》自 2004 年誕生以來，就不僅只關(guān)注慢性丙型肝炎，還包括了急性丙型肝炎。在 2019 年更新的丙型肝炎指南中，關(guān)于急性丙型肝炎有 2 個要點，一個是診斷，在推薦意見 2 中指出 ：如果抗 - HCV 陽性，應(yīng)進一步檢測血清或血漿 HCV RNA 或 HCV 核心抗原（HCV RNA 檢測不可進行時），以明確是否為現(xiàn)癥感染。懷疑 HCV 急性感染時，即使抗 - HCV 陰性，也需要檢測 HCV RNA。

另一個是治療，推薦意見 23 明確指出 ：急性丙型肝炎患者可以給予索磷布韋 / 維帕他韋（泛基因型）、格卡瑞韋 /哌侖他韋（泛基因型）、格拉瑞韋 / 艾爾巴韋（基因 1b 或 4 型）、來迪派韋 / 索磷布韋（基因 1、4、5、6 型）或者奧比帕利聯(lián)合達(dá)塞布韋（基因 1b 型）治療 8 周（B1）。可以清除病毒，不再慢性化，當(dāng)然，這對于公共衛(wèi)生也是重要的。