脊髓亞急性聯合變性(subacute combined degeneration，SACD)是維生素B12缺乏導致的脊髓背面和側面白質變性，出現一種緩慢進展的無力、感覺性共濟失調及感覺異常，最終導致痙攣、截癱和大小便失禁。一氧化二氮(nitrousoxidel，N2O)或氧化亞氮，俗稱笑氣，是一種毒性較小的吸入性鎮痛麻醉藥，長期吸入可通過干擾維生素B12的生物利用度而引起神經毒性作用。
患者男性，24歲，自由職業，留學歸國后，主因“四肢麻木45d，加重伴無力、行走不穩15d”入院。
患者入院45d前無明顯誘因出現雙足底麻木，后逐漸累及雙足趾、雙下肢遠端、近端，雙手掌、雙上肢遠端、近端(均間隔數天，具體時間描述不清)，自覺伴發涼、發緊感，未診治。15d前出現腰腹部束帶感，自覺四肢力弱，活動無明顯受限，伴行走不穩，尚可自行行走，走路踩棉花感，伴大小便費力。
10d前患者行走不穩較前加重，表現為不能獨立行走，需在他人攙扶下行走，四肢麻木及大小便費力較前無明顯進展。
8d前就診于當地醫院，測體溫波動于37.1~37.3℃，行頸胸椎MRI提示頸胸髓異常信號，診斷“急性脊髓炎”，經治療癥狀無明顯改善。病程中，無意識障礙、無視力下降、無惡心、嘔吐。
患者自發病以來精神可，飲食睡眠正常，近1個月體質量減輕5kg。為進一步診治，以“脊髓病變”收入院。
既往史：發病前15d內，有發熱病史，體溫最高40℃，余無特殊。
家族史：無特殊。
個人史：吸煙史10年，每天20支，否認飲酒史。
住院后經詢問病史，發病前9個月開始吸食“N2O”，初期為小罐裝N2O(8g/罐)，每次20罐，3~4次/w；4個月前增至每次40~50罐，3~4次/w；2個月前增至每次80罐左右，6~7次/w；入院前1個月停止吸食。
查體：左下肢近端有一破潰(吸食N2O，凍傷所致)，大小約2×4cm，內科查體未見異常。
神經系統查體：意識清楚，語言流利，腦神經正常，雙下肢屈髖肌力4級，余肢體肌力5-級，四肢肌張力正常，腹壁反射消失，雙上肢腱反射減弱，雙下肢腱反射亢進，雙Babinski征(+)，雙下肢跟膝脛試驗不準，Romberg征(+)，一字步行走不能，雙上肢長手套樣痛覺減退，T6平面以下針刺覺減退，髂前上棘以下音叉振動覺、關節位置覺減退或消失，腦膜刺激征陰性，皮膚劃痕試驗陽性。
輔助檢查：同型半胱氨酸(當地醫院)>50μmol·L-1(正常值0~20μmol·L-1)。維生素B12(當地醫院)118pg·mL-1(正常值180~914pg·mL-1)。
血常規分類：紅細胞平均體積：96.4fL(正常值82~95fL)，平均紅細胞血紅蛋白含32.4pg(正常值27~31pg)，紅細胞體積分布寬度15.8%(正常值0~15%);生化全項：同型半胱氨酸10.7μmol·L-1，谷丙轉氨酶87IU·L-1;維生素B12299pg·mL-1。免疫相關化驗、凝血四項+血漿D-二聚體、糖化血紅蛋白、紅細胞沉降率、內因子抗體+胃壁細胞抗體未見明顯異常，血液氨基酸、酯酰肉堿譜分析未見典型氨基酸、有機酸及脂肪酸代謝病改變，尿有機酸分析未見典型有機酸代謝病改變。(血氨基酸及肉堿譜篩查共52項、尿有機酸譜共篩查133項，無法一一列出)。
腰穿：腦脊液壓力110mmH2O；白細胞9×106·L-1(正常值0~8×106·L-1)；腦脊液生化：蛋白53mg·dL-1;免疫球蛋白：IgA0.90mg·dL-1(正常值0~0.2mg·dL-1);IgG7.31mg·dL-1(正常值0.48~5.86mg·dL-1)；MBP：1.35nmol·L-1(正常值≤0.55nmol·L-1)。腦脊液新型隱球菌、抗酸染色、革蘭氏染色、副腫瘤標記物、AQP-4抗體、GM1抗體譜、24hIgG鞘內合成率、寡克隆區帶、特異性寡克隆區帶、TORCH8項未見異常。
神經傳導速度+F波+H反射：右脛神經F波稍延長，余未見異常。VEP及BAEP未見異常，SEP提示中樞性異常。雙上肢MEP：刺激雙側C7潛伏期均延長，左15.14ms、右14.16ms(正常值14.1≤ms)，余未見異常。雙下肢MEP：刺激雙側皮質潛伏期均延長，左33.45ms、右34.42ms(正常值31.1≤ms)，雙側CMCT均延長，右17.82ms、左18.31ms(正常值≤17.4ms)，余未見異常。
頸胸段MRI+增強：C1~T11椎體水平脊髓異常信號伴強化，T3椎體異常信號，血管瘤(圖A-圖D)。頭顱MRI未見異常。
A：頸髓MR照片T2WI，髓內可見異常信號(箭頭所示)
橫斷面頸髓MR照片T2WI，樞椎錐體平面脊髓后索倒“v”形高信號影(箭頭所示)
綜合分析，患者為青年男性，亞急性起病，突出表現為行走不穩，四肢麻木、無力，伴有腰腹部束帶感及大小便費力。查體提示累及脊髓后索及側索，起病前有大量吸食N2O史，化驗提示維生素B12減低及高同型半胱氨酸血癥，脊髓磁共振提示C1~T11椎體水平脊髓異常信號伴強化，脊髓后索倒“V”形高信號，輔助檢查可除外脫髓鞘、副腫瘤、自身免疫系統疾病介導、特殊感染等可能病因。
診斷：N2O濫用導致脊髓SACD。
予以甲鈷胺(1000μg·d-1)靜脈輸液4w，患者于住院期間行走不穩、大小便費力情況較前明顯緩解，可一字步行走，出院時僅遺留四肢麻木感。
出院后繼續甲鈷胺(500μg·d-1)肌肉注射4w，后過渡至口服。2個月后隨訪，患者癥狀僅遺留雙下肢麻木感。
臨床常見的脊髓SACD多中年以后起病，是由于維生素B12缺乏導致的神經系統變性，病變主要累及脊髓后索、側索和周圍神經，多見于胃大部切除、回腸切除、大量酗酒伴萎縮性胃炎的患者，亦可見于營養不良、先天性內因子分泌缺陷、葉酸缺乏、血液運鐵蛋白缺乏等，并非所有神經系統異常的患者都有貧血，尤其是對于既往身體健康的年輕患者，常常會忽視該病。
N2O其早期被應用于十八世紀歐洲的宴會中，施放此種氣體，會使得參加宴會的來賓情緒上更高漲，其原因是N2O可以使人喪失痛覺、感到欣快、致人發笑，但同時仍能保持清醒的意識，在醫療上使用為吸入性全身麻醉鎮痛劑。由于N2O吸入可產生欣快感，在盲目追求刺激的青年人群中容易流行。研究發現，N2O在青年人群中的濫用率為2%~15.8%。大多數人N2O吸入的劑量<40g·d-1，而在既往N2O濫用的病例報道中，患者每日N2O吸入量從80~160g·d-1到>800g·d-1不等。在健康人群中，少量接觸N2O不會出現臨床癥狀；如果接觸N2O>80g·d-1，出現持久性神經系統損害的風險將顯著增加，而且臨床嚴重程度與N2O接觸的劑量之間可能具有相關性。此外，導致臨床癥狀出現的N2O接觸量也可能與基礎血清維生素B12水平有關。研究顯示，血清維生素B12水平正常的患者多數需經過長期、反復接觸N2O后才出現神經系統損害；而處于輕度或亞臨床維生素B12缺乏的患者即使少量接觸N2O也會出現臨床癥狀。
N2O為惰性氣體，長期大量吸入所致的慢性中毒以神經系統損害的癥狀最為突出，中毒與N2O干擾維生素B12的代謝，導致維生素B12失活相關。維生素B12是核糖核酸合成過程中必需的輔酶，缺乏可導致核糖核酸合成障礙。正常人攝入的維生素B12必須與胃液中的內因子結合成穩定的復合物，才不被腸道細菌利用而在回腸遠端吸收。
內因子是由胃底腺的壁細胞的內質網微粒體分泌。核酸代謝障礙所致核酸缺乏可影響造血功能和神經系統的代謝過程而發生貧血和神經系統變性。N2O極易與維生素B12發生化學反應，將一價鈷不可逆的氧化為無活性的二價鈷，并被優先排出體外，從而引起維生素B12代謝缺陷、甲基丙二酸血癥和高同型半胱氨酸血癥。
而N2O濫用引起神經系統損傷的另一個可能機制則與繼發的高同型半胱氨酸血癥有關。同型半胱氨酸本身可以自氧化，產生超氧自由基，亦可抑制多種抗氧化酶的表達，導致活性氧片段在細胞內和線粒體內聚，激活低密度脂蛋白促進動脈粥樣硬化的進程、激活凝血系統等。
另外過量的同型半胱氨酸可以激活NMDA受體，引起鈣內流及線粒體內的鈣超載啟動細胞的凋亡過程。一項納入91例N2O濫用的薈萃分析顯示，其中有79%的患者出現神經系統損害，常見臨床表現為麻木(35%)、感覺異常(34%)和無力(30%)，其他還包括步態異常、行走困難、跌倒以及較為少見的二便障礙和Lhermitte征等，常見的臨床診斷包括脊髓神經病、SACD、周圍神經病、多發性神經病或脊髓病變。濫用N2O還可出現認知功能障礙和精神異常如易激惹、抑郁、幻覺、精神錯亂等。
本例患者的臨床表現及體征符合脊髓SACD的典型表現，輔助檢查有維生素B12降低，高同型半胱氨酸血癥以及脊髓后索倒“V”形異常信號，故診斷明確。
患者無維生素B12缺乏的常見原因，且患者入院后查體發現左下肢近端有一破潰，大小約2×4cm，后通過反復追問原因及相關病史，得知皮膚破潰為凍傷所致，進一步追問如何引起凍傷，得知其有長期大量吸食N2O的病史，凍傷為吸食過程中未注意引起(引起凍傷原因為：售賣“N2O”的商販會用槍將氣體變成液體放入罐中出售，由于直接從罐中吸食氣體可能會造成肺部損傷，大多數吸食者會把罐中的“N2O”抽入奶泡槍中，直接對著槍口吸氣，吸食的時候，液體又要變成氣體，這個過程要吸收大量的熱量，導致接觸物品溫度急劇降低，極易對人造成凍傷)。說明患者當時已經存在感覺障礙，在吸食一段時間后又逐漸出現上述癥狀，故而診斷。
因此，當面對既往身體健康的維生素B12缺乏者，尤其是青年患者，如無胃腸道疾病、營養不良或吸收障礙時，應注意在無其他家屬在場的情況下追問病史，除外N2O濫用可能。一項納入32例N2O濫用導致周圍神經病變，N2O濫用導致的周圍神經損傷常表現為運動軸索損害為主的長度依賴性的周圍神經病，伴高同型半胱氨酸血癥患者的癥狀更重、預后更差。
針對該患者發病前有可疑感染史(發病前15d內，有發熱病史，體溫最高40℃)，結合脊髓長節段病變，鑒別診斷需除外中樞神經系統脫髓鞘疾病。此外，亦需鑒別免疫相關疾病(如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、結節病、神經白塞病等)、代謝相關疾病(如葉酸缺乏、銅缺乏、甲基丙二酸血癥等)、特殊感染(如梅毒、萊姆病、HIV等)、腫瘤(如副腫瘤、脊髓腫瘤等)、中毒(如阿糖胞苷、甲氨蝶呤等)等病因所致的長節段脊髓病變。N2O選擇性抑制脊髓傳導，中樞神經抑制作用不完全。通常表現為脊髓SACD，常累及部位為頸髓、胸髓，病變多位于后索或側索，亦可累及前索。
脊髓SACD的典型影像學表現為T2WI髓內高信號，血-脊髓屏障受損可能出現脊髓腫脹和病變強化。病變集中在頸髓和胸髓后索，呈不規則的白質脫髓鞘，可能向前外側及上下擴展。
由于N2O主要干擾用鈷胺素的細胞內代謝，所以在疾病早期及進食正常的人群，外周血維生素B12的水平可以正?；蛏?。約26%的N2O濫用導致神經癥狀的患者血清維生素B12水平正常甚至升高，此時在臨床診斷過程中常常會忽略N2O中毒的可能，除非注意詢問其是否有N2O接觸史。
在維生素B12正常時，甲基丙二酸和/或同型半胱氨酸升高可間接反映維生素B12代謝異常。有研究表明，血清同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平升高可能比維生素B12缺乏顯現得更快，對診斷高度敏感，是更有價值的診斷指標?；颊叽嬖谕桶腚装彼嵘?，提示維生素B12代謝異常。維生素B12還參與血紅蛋白的合成，其缺乏常引起惡性貧血。雖然該患者未出現血紅蛋白下降，但紅細胞平均體積均處于正常上限。存在分析其原因可能為患者葉酸攝入足量，葉酸通過甲硫氨酸合成酶通路以外的旁路途徑參與核蛋白的合成。
該病治療的關鍵在于停止接觸N2O和充分補充維生素B12，先靜脈注射或肌肉注射(500~1000μg·d-1)，4w后改為口服。甲硫氨酸可作為輔助用藥。患者的預后取決于損害的程度，在既往的報道中，大多數患者經維生素B12治療后癥狀好轉或不再惡化?；颊呓浿委?w后隨訪，僅遺留雙下肢麻木。
綜上所述，長期接觸N2O可通過干擾維生素B12代謝，引起維生素B12缺乏、高同型半胱氨酸血癥、甲基丙二酸血癥、脊髓SACD及周圍神經病等。
