基因，是世界上最神秘、最重要、最難以破解的代碼（起碼是在地球上吧應(yīng)該），是解鎖生命奧秘、攻克頑疾的鑰匙。
而愚人節(jié)那天一覺(jué)醒來(lái)，好家伙，人類(lèi)基因組竟然幾乎全部解碼！人類(lèi)基因組測(cè)序計(jì)劃被譽(yù)為生命科學(xué)領(lǐng)域的“登月計(jì)劃”，科學(xué)家們歷經(jīng)近20年的努力，終于將人類(lèi)基因組圖譜完整補(bǔ)齊，讓人們得以從“上帝視角”看全DNA草圖。
不過(guò)，在這個(gè)春暖花開(kāi)、風(fēng)大到蹬不動(dòng)自行車(chē)的四月份里，由人類(lèi)基因組學(xué)帶來(lái)的驚喜還不止如此。
4月初時(shí)，兩篇關(guān)于精神分裂癥的重磅文章以背靠背的形式發(fā)表于頂刊《自然》上，首次為我們?cè)敿?xì)分析了精神分裂癥的遺傳因素。
這兩項(xiàng)研究分別由精神疾病基因組學(xué)協(xié)會(huì)（Psychiatric Genomics Consortium，PGC）、精神分裂癥外顯子組測(cè)序元分析協(xié)會(huì)（Schizophrenia Exome Sequencing Meta-Analysis，SCHEMA）完成，匯集來(lái)自于40多個(gè)國(guó)家、數(shù)百個(gè)機(jī)構(gòu)的研究人員。
基于不同的研究側(cè)重點(diǎn)以及鼎力合作，他們尋找到與精神分裂癥相關(guān)的常見(jiàn)或罕見(jiàn)遺傳變異，并對(duì)其分子機(jī)制提出突破性的見(jiàn)解——精神分裂癥是由神經(jīng)突觸的通訊中斷所引起，為精神分裂癥提供了新的治療靶點(diǎn)。
接下來(lái)，奇點(diǎn)糕將簡(jiǎn)單展示PGC、SCHEMA成員此次的研究結(jié)果，來(lái)跟大家一同追溯精神分裂癥的遺傳起源，揭秘其遺傳分子機(jī)制。
在此之前，人們對(duì)驅(qū)動(dòng)精神分裂癥發(fā)生的遺傳變異及其分子機(jī)制的了解，在很大程度上仍是一大片空白，直白點(diǎn)兒說(shuō)就是連“開(kāi)荒”階段都還沒(méi)完全渡過(guò)。
因此，現(xiàn)有的精神分裂癥治療策略，主要是針對(duì)患者的幻覺(jué)、妄想等癥狀進(jìn)行治療，且大約有30%的患者存在耐藥性[1]。如何“治標(biāo)還治本”、有效針對(duì)性地治療，并在人群中預(yù)測(cè)精神分裂癥的患病風(fēng)險(xiǎn)，成了令人頭禿的問(wèn)題。
自2009年以來(lái)，PGC已開(kāi)展越來(lái)越大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），以尋找與精神分裂癥顯著相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（SNP）。
此次，由來(lái)自德國(guó)柏林Charité醫(yī)學(xué)院的Vassily Trubetskoy及其他PGC的研究人員，對(duì)來(lái)自全球320404人的常見(jiàn)遺傳變異進(jìn)行分析，最終確定287個(gè)關(guān)聯(lián)基因座。在這32萬(wàn)人中，包括76755名精神分裂癥患者，以及243649名非精神分裂癥的參與者[2]。
論文首頁(yè)截圖
Trubetskoy等人進(jìn)一步通過(guò)精細(xì)定位（fine-mapping）以及功能研究，鑒定出120個(gè)關(guān)聯(lián)基因，其中106個(gè)為編碼基因，例如谷氨酸受體亞基GRIN2A、轉(zhuǎn)錄因子SP4等。
這些常見(jiàn)遺傳變異與精神分裂癥顯著關(guān)聯(lián)，但每種變異的影響都較微弱，與精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)增加不到5%相關(guān)。
不僅如此，他們還發(fā)現(xiàn)，與精神分裂癥關(guān)聯(lián)的基因富集表達(dá)于大腦神經(jīng)元細(xì)胞中，且大多參與突觸的組織、分化、傳遞等生理過(guò)程，編碼的蛋白包括離子通道型受體、代謝受體、細(xì)胞粘附分子等。在各種神經(jīng)元細(xì)胞中，與精神分裂癥的發(fā)生最為密切相關(guān)的三種亞型為錐體神經(jīng)元（pyramidal）、中等多棘神經(jīng)元（medium spiny）和顆粒神經(jīng)元（granule）。
與精神分裂癥相關(guān)的常見(jiàn)遺傳變異，基因富集在神經(jīng)元細(xì)胞中表達(dá)
有趣的是，PGC、SCHEMA兩邊兒的研究人員一通氣發(fā)現(xiàn)，GRIN2A、SP4、STAG1和FAM120A這幾個(gè)基因，不僅其常見(jiàn)遺傳變異與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)，其罕見(jiàn)遺傳變異也和患病風(fēng)險(xiǎn)脫不了干系。
相比于PGC研究，于2019年啟動(dòng)的SCHEMA研究更專(zhuān)注于外顯子組，也就是負(fù)責(zé)編碼蛋白質(zhì)的那部分基因（大約占人類(lèi)基因組2%），以尋找對(duì)精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)有很大影響且極其罕見(jiàn)的遺傳突變（URV）。
在這項(xiàng)研究中，由來(lái)自美國(guó)麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)布羅德研究所的Tarjinder Singh及其他SCHEMA的研究人員，對(duì)121570人的外顯子組測(cè)序并進(jìn)行比對(duì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有10個(gè)基因的罕見(jiàn)遺傳變異與患病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，分別為GRIN2A、GRIA3、SP4、SETD1A、RB1CC1、CACNA1G、CUL1、HERC1、XPO7、TRIO[1]。
他們還提出，包括STAG1、FAM120A、AKAP11在內(nèi)的22個(gè)基因的罕見(jiàn)遺傳變異也與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)，但在此次研究中未做深入探討。
論文首頁(yè)截圖
與常見(jiàn)遺傳變異不同的是，這10個(gè)基因一旦發(fā)生罕見(jiàn)遺傳變異，如蛋白質(zhì)截?cái)嘧儺悾≒TV），都與重大患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（OR 3-50，P<2.14×10?6）。
不過(guò)，與PGC研究人員的成果達(dá)成一致的是，Singh等人也強(qiáng)調(diào)，神經(jīng)元之間相互連接和交流的地方——也就是大腦神經(jīng)突觸，其功能調(diào)節(jié)在精神分裂癥發(fā)病過(guò)程中扮演著極其重要的角色。另外，蛋白質(zhì)降解、核轉(zhuǎn)位等細(xì)胞生理活動(dòng)也有潛在的病理影響。
10+22（FDR＜5%）個(gè)基因
值得注意的是，Singh等人還探索了這10個(gè)基因與發(fā)育遲緩/智力障礙（DD/ID）、自閉癥（ASD）等其他神經(jīng)發(fā)育障礙之間的關(guān)聯(lián)。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SETD1A、TRIO、GRIN2A、CACNA1G的罕見(jiàn)遺傳變異與DD/ID的發(fā)病也相關(guān)。
其中，TRIO、GRIN2A、CACNA1G這3個(gè)基因有點(diǎn)特別，如果發(fā)生錯(cuò)義突變（危害程度較小），那么與精神分裂癥、DD/ID的發(fā)病都相關(guān)。如果是發(fā)生蛋白質(zhì)截?cái)嘧儺悾ㄎ：Τ潭容^高），便只與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)。
也就是說(shuō)，不同的神經(jīng)發(fā)育障礙疾病之間或共享相同的分子機(jī)制。但是，具體是哪種類(lèi)型的神經(jīng)發(fā)育障礙，可能是由同一基因的不同類(lèi)型遺傳變異所驅(qū)動(dòng)。
左、中：10個(gè)基因中，每個(gè)基因和精神分裂癥、DD/ID的關(guān)聯(lián)不同
右：擴(kuò)展的22個(gè)基因中，與精神分裂癥、DD/ID的關(guān)聯(lián)
另一項(xiàng)緊隨其后，發(fā)表在Nature Genetics期刊上的文章也支持這一觀點(diǎn)[3]。
咱剛才講到，有22個(gè)基因的罕見(jiàn)遺傳突變并沒(méi)有SCHEMA研究中做深入探索。而其中的AKAP11，正是另一大精神疾病——雙相情感障礙最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。
由同樣來(lái)自美國(guó)麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)布羅德研究所的Duncan S. Palmer及其同事，完成2.8萬(wàn)人的外顯子組測(cè)序。基于SCHEMA的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)AKAP11的蛋白質(zhì)截?cái)嘧儺悤?huì)使得雙相情感障礙的患病風(fēng)險(xiǎn)增加6倍（OR 7.06，P=2.83×10?9），并確定其作用靶點(diǎn)GSK3B。
圖：這幾種基因發(fā)生蛋白質(zhì)截?cái)嘧儺惻c雙相情感障礙患病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)
總體來(lái)說(shuō)，PGC和SCHEMA的研究成員分別靈活運(yùn)用GWAS和外顯子測(cè)序技術(shù)完成各自的研究，并通過(guò)合作實(shí)現(xiàn)了兩種技術(shù)的完美融合。
由眾多PGC研究成員完成的這項(xiàng)研究，是迄今最大規(guī)模的精神分裂癥基因組學(xué)研究，共納入約32萬(wàn)人，發(fā)現(xiàn)大量可能在精神分裂癥中發(fā)揮重要作用的特定基因，其常見(jiàn)遺傳變異對(duì)患病風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn)較小。
另一項(xiàng)由SCHEMA研究人員完成的研究具有里程碑的意義，在對(duì)12萬(wàn)人的外顯子組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后，首次發(fā)現(xiàn)與精神分裂癥高患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的罕見(jiàn)遺傳突變。
參與這兩項(xiàng)研究的研究人員強(qiáng)調(diào)，神經(jīng)突觸的功能異常是精神分裂癥的重要分子機(jī)制。而GRIN2A等基因的常見(jiàn)、罕見(jiàn)遺傳變異與不同的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，說(shuō)明基因功能的損傷程度或可體現(xiàn)疾病嚴(yán)重程度。這些研究成果，或能為精神分裂癥及其他神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的研究指出一些新的方向，并提供有力證據(jù)。
精神分裂癥診治的春天，即將來(lái)臨嗎？
參考文獻(xiàn)：
[1]Singh, T., Poterba, T., Curtis, D. et al. Rare coding variants in ten genes confer substantial risk for schizophrenia. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04556-w
[2]Trubetskoy, V., Pardi?as, A.F., Qi, T. et al. Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04434-5
[3]Palmer, D.S., Howrigan, D.P., Chapman, S.B. et al. Exome sequencing in bipolar disorder identifies AKAP11 as a risk gene shared with schizophrenia. Nat Genet (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01034-x
本文作者 | 張艾迪
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