[OCC2010] 心肌病診療進展
南京醫科大學第一附屬醫院心內科 李新立 顧凱
摘要：心肌病是由各種病因主要是遺傳因素引起的一組異質的心肌病變，最終大多導致心力衰竭或死亡，主要包括擴張型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病和限制型心肌病等。心肌病的診斷主要依靠超聲心動圖和心臟核磁共振檢查，必要時結合分子生物學進行基因學篩查，治療的主要目的是改善癥狀和預后，防治室性心律失常及猝死的發生。近年來，有些心電學技術如微伏級T波電交替可能對心源性猝死發生的危險分層及指導ICD的植入有一定的預測性價值。
關鍵詞：心肌病；肥厚型心肌病；擴張型心肌病；致心律失常性右室心肌病；限制型心肌病；室性心律失常；心源性猝死；微伏級T波電交替
前 言
1995 年世界衛生組織[1]將心肌病定義為“伴心功能不全的心肌的疾病”。美國心臟病協會( American Heart Association， AHA) 的《心肌病的當代定義與分類(2006)》[2]給心肌病的定義為，由各種病因主要是遺傳因素引起的一組異質的心肌病變 ，包括心臟機械和電活動的異常 ，常常表現為心室不適當的肥厚或擴張；可以單純局限于心臟 ，也可以是全身系統性疾病的一部分，最終大多導致心力衰竭或死亡。
1、分類
心肌病分為[1]：肥厚型心肌病（Hypertrophic cardiomyopathy， HCM）、擴張型心肌病（Dilated cardiomyopathy， DCM）、限制型心肌病（Restrictive Cardiomyopathy， RCM）、致心律失常性右室心肌病（Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia， ARVC/D）以及未分類的心肌病（Unclassified cardiomyopathies）。美國心臟病協會( American heart association， AHA) 的《心肌病的當代定義與分類(2006)》將心肌病分為原發性和繼發性兩大類。原發性心肌病又分為遺傳性、獲得性和混合型三類：遺傳性原發性心肌病包括HCM、ARVC/D、左室致密化不全（LVNC）、傳導系統缺陷、線粒體心肌病以及離子通道病等；獲得性性原發性心肌病包括炎癥性、應激性、心動過速所致心肌病等；獲得性原發性心肌病包括DCM、RCM等。繼發性心肌病包括浸潤性疾病、蓄積性疾病、中毒性疾病、心內膜疾病、炎癥性疾病、內分泌疾病、心面綜合征、神經肌肉性/神經性疾病、營養缺乏性疾病、自身免疫性疾病/膠原病、電解質平衡紊亂及癌癥治療時等原因導致的心肌疾病。
中華醫學會心血管病分會于2007年公布的《心肌病診斷與治療建議》[3]，建議將原發性心肌病分類和命名為擴張型心肌病（DCM）、肥厚型心肌病（HCM）、致心律失常性右室心肌病（ARVC/D）、限制型心肌病（RCM）和未定型心肌病五類。病毒性心肌炎演變為擴張型心肌病屬繼發性，左室心肌致密化不全納入未定型心肌病。有心電紊亂和重構尚無明顯心臟結構和形態改變，如遺傳背景明顯的WPW綜合征，長、短QT 綜合征，Brugada 綜合征等離子通道病暫不列入原發性心肌病分類。
1．1 擴張型心肌病
擴張型心肌病是一組以左心室或雙心室心腔擴大為特征、并伴有左室收縮功能障礙的心肌病，室壁厚度一般在正常范圍，患者的最終轉軌通常是泵衰竭或者猝死。DCM常通過二維超聲心動圖診斷，診斷標準[3]為左心室舒張末期內徑（LVEDd）＞55mm(男) 、50mm（女），左心室射血分數（LVEF）＜45%或短軸縮短率（FS）＜25%，按體表面積計算LVEDd＞2.7cm/m2。DCM的發病率為1:2500，是全球心臟移植的第三大病因。
大多數DCM為特發性，約占50%；有30%-50%有基因突變和家族遺傳背景；擴張型心肌病可述及的病因包括傳染源、毒素、酗酒、 化療藥物、 金屬或化合物、 自身免疫性和系統性疾病、 嗜鉻細胞瘤、 神經肌肉障礙、線粒體病、內分泌代謝性和營養性疾病等。病毒感染是大多數所謂“特發性”DCM的病因，以往認為科薩奇病毒感染占DCM病因的大多數[4]，而Kuhl等人[5]發現，73%的DCM患者合并細小病毒B19、人類皰疹病毒6（HHV6）感染，但這種理論仍有爭議，因為這兩種病毒在正常人體內的檢出率也非常高。因此，Kuhl等人[6]發現，β干擾素治療DCM患者可以改善心臟收縮功能。自身免疫也參與了DCM的疾病過程，包括抗α-肌球蛋白抗體[7]，抗β1腎上腺素受體抗體[8]，心臟肌鈣蛋白I抗體[9]、抗Na-K-ATPase抗體等。家族性DCM主要通過常染色體顯性遺傳，與有收縮性的肌節蛋白的突變有關，有20個以上的基因與之有關，AHA (anti-heart autoantibodies)[10]可以在30%的家族性DCM患者中檢測到，對于患者親屬發生DCM有一定預測作用，是DCM進展的獨立預測因子。
DCM導致左室收縮功能降低、進行性心力衰竭、室性和室上性心律失常、傳導系統異常、血栓栓塞和猝死。DCM是心肌疾病的常見類型，是心力衰竭的第三位原因。DCM患者5年生存率僅為15-50%，其直接死因主要為泵衰竭和室性心律失常導致的心源性猝死（Sudden Cardiac Death， SCD）。因此針對DCM的臨床治療主要包括改善癥狀和改善預后兩個方面。治療包括病因治療、規范化抗心衰治療、ICD、CRT/CRT-D、心臟輔助裝置、體外膜肺氧合支持療法、心臟移植、干細胞移植、連續性血壓凈化技術、免疫治療等。
1.2． 肥厚型心肌病
肥厚型心肌病是最常見的心肌病，發病率約1:500，約60%的患者有可詢及的家族史，呈常染色體顯性遺傳[11]。HCM是原發于心肌的遺傳性疾病，心室肥厚是診斷依據，需排除高血壓等疾病和運動員心臟肥厚。臨床表現多樣，無癥狀，輕度胸悶、心悸、呼吸困難，惡性室性心律失常，心力衰竭，心房顫動伴栓塞，青少年時期猝死等。病理改變涉及心肌細胞和結締組織兩個方面，心肌結構紊亂、間質纖維化，肥大心肌細胞與無序的核相互卷曲，局限性或彌散性間質纖維化，膠原骨架無序和增厚，心肌內小血管壁增厚等形態異常，見圖1[12]。
診斷方法主要有以下四種：（1）超聲心動圖（M型、二維、彩色多普勒）， 觀察心臟結構與功能， 流出道壓差。目前仍是肥厚型心肌病診斷最常用， 最可靠， 最經濟的方法。（2）心臟核磁：可觀察局部心肌肥厚， 注射扎造影劑可觀察疤痕， 纖維化， 定量觀察肥厚程度， 對一些超聲不能明確診斷的患者特別有用。但若患者太胖， 或有“ 幽門恐懼癥” 則心臟核磁檢查效果不好， 是目前最敏感、可靠的無創診斷方法。（3）心電圖改變：不特異。電壓與心臟肥厚程度無關聯性。但心電圖改變出現遠比超聲表現早， 是青年人肥厚型心肌病的早期診斷線索。（4）基因診斷早， 準確性， 敏感性高， 是肥厚型心肌病診斷的金標準。但攜帶基因突變患者， 并不一定出現心肌病的臨床表現。有些尚不能找到心肌病相應的基因突變。目前已知HCM至少與12個基因有關，其中編碼β蛋白重鏈基因突變最為常見，目前的文獻報告，至少有430種個體變異與之相關[13]。
HCM的治療有：藥物治療包括β受體阻斷劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑可改善癥狀、胺碘酮用于心律失常的治療；外科切除最肥厚部位心肌用于治療伴有重度左室流出道梗阻的HCM患者；酒精化學消融用于替代外科手術，用于無法耐受手術的伴有左室流出道梗阻的HCM患者；DDD植入一定程度上可減輕梗阻癥狀；ICD植入用于有猝死高危因素的患者；終末期患者則可以考慮心臟移植。2003年ACC/ESC公布了HCM的處理流程[14]，Elliott等人[12]則于2004年公布了另一種處理流程，這兩種流程大體相似。除了藥物治療外，唯一具有明確療效并且被指南推薦的治療手段是外科手術，表1顯示了外科手術和酒精化學消融術的區別。
約有25%的肥厚型心肌病患者壽命幾乎不受影響，而有些患者則屬于猝死高危人群，這類患者需要植入ICD。表2示HCM猝死危險分層。
圖1. 肥厚型心肌病患者心肌病理（左）及心臟二維超聲心動圖（右）
圖2. 2003年ACC/ESC肥厚型心肌病指南[14]
圖3. 2004年Elliott等[12]在Lancet上發表的HCM處理流程
表1. HCM心肌切除術和滑雪消融術療效比較
參數
心肌切除
化學消融
手術死亡率
1%-2%
1%-2%
壓差降低(靜息時)
至10mmHg以下
至25mmHg以下
主觀癥狀
好轉
好轉
客觀癥狀
好轉
好轉
解剖學以外效果
有
不確定
需要起搏器植入
1%-2%
5-10%
手術例數
X
15-20X
猝死（長期隨訪）
非常低
不確定
隨訪年限
40年以上
約6年
心肌內疤痕
無
有
表2. HCM心源性猝死危險分層
主要危險因素
可能個體危險因素
心臟驟停（室顫）
房顫
自發性持續性室速
心肌缺血
猝死家族史
LVOT梗阻
不明原因暈厥
高危突變
室壁厚度≥30mm
劇烈運動/競技比賽
活動時血壓反應不佳
非持續性室速(Holter)
1.3． 致心律失常性右室心肌病
致心律失常性右室心肌病又稱為右室心肌病、致心律失常性右室發育不良，是一種右室發育不良導致的心肌疾病。1977年Fontaine等首次描述該病。ARVC/D是一種以心律失常、心力衰竭及心源性猝死為主要表現的非炎性非冠狀動脈心肌疾病，多見于青少年時期。患者右心室常存在功能及結構異常，以右室心肌，特別是右室游離壁心肌逐漸被脂肪及纖維組織替代為特征。ARVC/D遺傳和家族背景明顯。
ARVC/D的診斷依靠心電圖、二維超聲心動圖、心臟核磁共振和心肌活檢，其中，心臟核磁共振目前被認為是診斷ARVC/D的金標準。表3列出了1994[15]年和2009年[16]ARVC/D的診斷標準。
表3. ARVC/D診斷標準的專家共識對比
1994年診斷標準
2009年診斷標準
Ⅰ.整體和/或局部運動障礙和結構改變
主要條件
嚴重的右室擴張和/或射血分數降低而沒有（或僅僅輕度改變）左室正常
局限性右室室壁瘤（舒張期局部膨出，無運動或運動障礙）
右室嚴重的節段性擴張
Ⅰ整體和/或局部運動障礙和結構改變
主要條件（二維超聲）
右室局部無運動、運動減低或室壁瘤，伴有以下表現之一：
胸骨旁長軸（PLAX）≥32 mm
胸骨旁短軸（PSAX）≥36 mm
面積變化分數（FAC）≤33％
主要條件（MRI）
右室局部無運動、運動減低或右室收縮不協調，伴有以下表現之一：
右室舒張末容積（RVEDV/BSA）≥110ml/m2（男）；≥100 ml/m2（女）
或右室射血分數（RVEF）≤40％
主要條件（右室造影）
右室局部無運動、運動減低或室壁瘤
次要條件
輕度整體性右室擴張和/或射血分數降低而左室正常
右室輕度節段性擴張
右室局部運動幅度降低
次要條件
右室局部無運動或運動減低，伴有以下表現之一：
胸骨旁長軸（PLAX）≥29 mm
胸骨旁短軸（PSAX）≥32 mm
面積變化分數（FAC）≤40％
次要條件（MRI）
右室局部無運動、運動減低或右室收縮不協調，伴有以下表現之一：
右室舒張末容積（RVEDV/BSA）≥100ml/m2（男）；≥90 ml/m2（女）
或右室射血分數（RVEF）≤45％。
Ⅱ.室壁組織學特征
主要條件
心內膜活檢發現纖維脂肪組織代替心肌細胞
Ⅱ.室壁組織學特征
主要條件
至少一份活檢標本形態學分析顯示殘余心肌細胞<60％（或估計<50％），伴有纖維組織取代右室游離壁心肌組織，伴有或不伴有脂肪組織取代心肌組織。
次要條件
至少一份活檢標本形態學分析顯示殘余心肌細胞60％-75％（或估計50％-65％），伴有纖維組織取代右室游離壁心肌組織，伴有或不伴有脂肪組織取代心肌組織。
Ⅲ.復極異常
次要條件
右胸導聯T波倒置（V2、V3）（12歲以上；不伴右束支傳導阻滯）
Ⅲ.復極障礙
主要條件
右胸導聯T波倒置（V1、V2、V3），或14歲以上，不伴右束支傳導阻滯，QRS≥120ms
次要條件
V1和V2導聯T波倒置（14歲以上，不伴右束支傳導阻滯），或V4、V5、或V6導聯T波倒置
V1、V2、V3和V4導聯T波倒置（14歲以上，伴有完全性右束支傳導阻滯）
Ⅳ.除極/ 傳導異常
主要條件
Epsilon波或右胸導聯（V1~V3）局部QRS波延長（>110ms）
Ⅳ.除極/ 傳導異常
主要條件
右胸導聯（V1~V3）Epsilon波（在QRS綜合波終末至T波之間誘發出低電位信號）
次要條件
晚電位（信號平均心電圖）
次要條件
標準心電圖無QRS波群增寬，QRS<110ms情況下，信號平均心電圖至少1/3參數顯示出晚電位：
QRS濾過時程≥114 msec
<40μV QRS終末時程(LAS) ≥38 msec
終末40 msec RMS電壓≤20μV
測量V1或V2或V3導聯QRS末端包括R波初始，QRS終末激動時間≥55 msec，無完全性LBBB
Ⅴ.心律失常
次要條件
左束支傳導阻滯型VT（持續性和非持續性）（ECG、Holter或運動試驗）
頻發室性早搏（24h大于1000個）
Ⅴ.心律失常
主要條件
持續性或非持續性左束支傳導阻滯型室性心動過速，伴電軸向上（II、III、avF QRS負向或不確定，avL正向）
次要條件
持續性或非持續性右室流出道型室性心動過速，LBBB型室性心動過速，伴電軸向下（II、III、avF QRS正向或不確定，avL負向），或電軸不明確。
Holter顯示室性早搏24h大于500個
Ⅵ.家族史
主要條件
尸檢或手術確診為家族性ARVD/C
Ⅵ.家族史
主要條件
一級親屬中按照目前診斷標準有明確診斷為ARVC/D的患者
一級親屬有尸檢或手術確診為ARVD/C的患者
經評估明確患者具有ARVC/D致病基因的有意義的突變
次要條件
可疑ARVD/C引起的早年猝死家族史（<35歲）
家族史（符合目前診斷標準的臨床診斷）
次要條件
一級親屬中有可疑ARVC/D患者但無法證實，而就診患者符合目前診斷標準
可疑ARVD/C引起的早年猝死家族史（<35歲）
ARVD/C診斷標準：具備2項主要條件，或1項主要條件加2項次要條件，或4項次要條件。
ARVD/C診斷標準：具備2項主要條件，或1項主要條件加2項次要條件，或4項次要條件。
臨界診斷：具備1項主要條件和1項次要條件，或3項不同方面的次要條件。
可疑診斷：具備1項主要條件或2項不同方面的次要條件。
ARVC/D的治療包括藥物治療、經導管射頻消融術、ICD植入和心臟移植等，其中，ICD是唯一有效預防心源性猝死的治療手段，心臟移植用于出現心力衰竭的終末期患者。
1.4． 限制型心肌病
限制型心肌病累及心肌，致左室舒張功能受限，通常不累及收縮功能，至少早期不累及。RCM發病率低，多種病因可導致，最常見的淀粉樣變性、糖原累積病等，通常受累的部位為心肌及心內膜。RCM可呈家族型發病，和TTR變異有關。臨床遇到難治性心衰患者應當考慮此病。活組織檢查是診斷該疾病的最重要手段，鏡下可見纖維素沉著，免疫熒光染色可見lambda輕鏈。此病主要和肥厚型心肌病及縮窄性心包炎鑒別。該疾病診斷困難，處理棘手，預后不良。
圖4. 心肌淀粉樣變患者淀粉纖維沉著（左）和lambda輕鏈（右）
2、心肌病猝死及SCD非創傷性預測手段
心源性猝死（Sudden Cardiac Death， SCD）的概念目前尚未完全統一，主要的爭議和區別在于從出現癥狀到死亡的時間：一般的教科書使用24小時作為標準，而有的文獻和研究則使用1小時作為標準。心肌病患者的最終轉歸往往有兩種，即泵衰竭和心律失常所致心源性猝死。由于心肌的原發性或者繼發性病變，心肌內跨膜點活動復極的不均一性，導致心室內折返機制主導的室性心律失常。
因此，針對心肌病患者，尤其是DCM、HCM及ARVC/D患者，最重要的治療目的即為SCD的預防。目前對SCD的預防有明確作用的手段除了上游藥物治療外，植入式心臟復律除顫器（ICD）是最為有效的手段。但由于ICD是植入式器械，價格昂貴，放電時患者焦慮痛苦。因此，ICD植入適應癥評估非常重要。2008年ACC/AHA/HRS心臟節律紊亂器械治療指南[17]對植入的適應證做了制定。臨床醫師應遵循指南指導實踐。
目前心肌病非創傷性預測手段除了常規的心臟電活動及結構檢查，即常規心電圖、24小時動態心電圖、運動負荷心電圖、二維超聲心動圖等，還有一些非常規使用的心電學技術，包括心率變異性（HRV）、晚電位（LP）、心率震蕩（HRT）、QT離散度（QTd）、T波峰-末間期（TPE）、T波電交替（TWA）、基于動態心電圖的微伏級T波電交替（MTWA）等等。這些心電學技術指標的一個重要特征為，陰性預測價值大于陽性預測價值。
近年研究比較多的和SCD相關的無創性預測指標包括TWA和MTWA。自2002年Nearing和Verrier[18]公布基于Holter的MTWA以來，越來越受到心血管醫師的重視，認為對猝死的危險分層和ICD植入的評估有一定的價值。但仍然有許多爭議。Gold等[19]分析SCD-HeFT數據，認為TWA對于臨床決策無益；而2009年ABCD研究[20]對566位患者進行了1.6±0.6年后發現，MTWA在ICD植入術前的評估作用是明確的。
總 結
心肌病是臨床上導致心力衰竭及猝死的重要疾病，臨床上通過二維超聲心動圖、心電圖及心臟核磁共振等手段可予以診斷，治療策略主要為改善癥狀和預后，防治室性心律失常及猝死的發生。近年來，有些心電學技術如微伏級T波電交替可能對心源性猝死發生的危險分層及指導ICD的植入有一定的預測性價值。有待大規模相關臨床研究來闡明微伏級T波電交替的實際價值。
