胰腺移植
一、適應(yīng)證
胰腺移植主要用于1 型糖尿病和有選擇的2 型糖尿病的治療。
1.1 型糖尿病：1 型糖尿病由于胰島素不足而出現(xiàn)高血糖，繼而導(dǎo)致特殊的微血管并發(fā)癥，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎臟病變以及神經(jīng)病變。胰腺移植能有效地恢復(fù)正常的血糖水平，也能在一定程度上控制糖尿病的并發(fā)癥，從而改進(jìn)患者的生活質(zhì)量和存活率。對(duì)合并有嚴(yán)重腎臟病變的1 型糖尿病患者，應(yīng)考慮胰腺和腎臟同時(shí)移植（SPK ）。近期的研究表明接受了SPK 的患者，其存活率高于僅接受了腎臟移植的糖尿患者的存活率。對(duì)這些患者也可選擇先接受腎臟移植，再接受胰腺移植（PAK ）。對(duì)于沒有腎臟病變的1 型糖尿病僅需接受胰腺移植（PTA ）。
2.2 型糖尿病：2 型糖尿病約占所有糖尿病患者的90% ～95% 。其發(fā)病機(jī)制包括胰島素抵抗和胰島素的相對(duì)不足。2 型糖尿病曾被認(rèn)為是胰腺移植的禁忌證，但最近的臨床試驗(yàn)表明胰腺移植可用于部分2 型糖尿病的治療。選擇2 型糖尿病患者來接受胰腺移植的標(biāo)準(zhǔn)是年齡＜60 歲，體重指數(shù)（BMI ）＜32 kg/m2 ，僅伴有輕微的心血管并發(fā)癥，患者不吸煙，未接受過截肢術(shù)，超聲心動(dòng)圖未見異常心壁運(yùn)動(dòng)。近5 年內(nèi)胰島素抵抗較輕（胰島素用量小于1U·kg-1·d-1 ），空腹血清C 肽水平＜10ng/ml 。所選擇的患者在接受胰腺移植后其療效與1 型糖尿病患者接受胰腺移植后的療效相似。
據(jù)國(guó)際胰腺移植登記（IPTR ）的資料，已有超過30 000 例胰腺移植的報(bào)道。多數(shù)患者為1 型糖尿病，約6% 的患者為2 型糖尿病。SPK 約占72% ，PAK 約占17% ，PTA 約占7% ，包括胰腺的多器官移植約占4% 。
二、供體和受體的匹配
胰腺移植的供體和受體尺寸和體重的匹配不像肝移植那樣重要。移植時(shí)應(yīng)考慮ABO 血型的配型，已有A2 型供體到O 型受體這種血型不匹配的胰腺移植的報(bào)道。對(duì)接受PTA 的患者應(yīng)考慮HLA 的配型，但對(duì)接受SPK 或PAK 的患者，HLA 配型要求不太嚴(yán)格。在美國(guó)，約56% 的SPK 接受了5 個(gè)或6 個(gè)HLA-A ，HLA-B 或HLA-DR 配型不合的胰腺移。T 細(xì)胞交叉配型和B 細(xì)胞交叉配型陽性是受體發(fā)生排異反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，特別是T 細(xì)胞交叉配型陽性時(shí)更明顯。臨床上應(yīng)考慮此因素。
三、胰腺移植的外科手術(shù)
外科手術(shù)的成功是移植的胰腺能長(zhǎng)期發(fā)揮功能的保障。從1966 年第1 例胰腺移植成功到現(xiàn)在，胰腺移植的外科技術(shù)已得到很大改善。常用的外科技術(shù)步驟如下：進(jìn)行供體胰腺準(zhǔn)備術(shù)時(shí)，將每一個(gè)解剖結(jié)構(gòu)（靜脈，動(dòng)脈，十二指腸和胰腺）暴露清楚，以便在受體的手術(shù)中能順利地進(jìn)行靜脈、動(dòng)脈和胰腺外分泌引流的吻合。用供體的“Y” 型髂動(dòng)脈將其髂內(nèi)和髂外血管吻合到供體胰腺的脾動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈上，構(gòu)成單一的動(dòng)脈供血血管以便于受體的吻合手術(shù)。有可能出血的小血管應(yīng)再結(jié)扎以減少灌注后的出血。供體胰腺準(zhǔn)備術(shù)須注意維持器官的溫度在4℃ ，同時(shí)要盡量縮短準(zhǔn)備受術(shù)時(shí)間以減少溫度可能對(duì)胰腺的損傷。
手術(shù)采用中線切口是最常用的方法，便于接受SPK 的手術(shù)操作。也可采用髂區(qū)的“J” 型切口或其他切口來進(jìn)行手術(shù)。移植的胰腺可置于腹腔內(nèi)或腹腔外，且通常置于右側(cè)。移植的腎臟置于移植胰腺的對(duì)側(cè)，可置于腹腔內(nèi)或外。
首先進(jìn)行靜脈吻合，靜脈可回流到受體的體循環(huán)（SVD ）或門靜脈循環(huán)（PVD ）。SVD 法是將供體的靜脈吻合到受體的髂總靜脈或下腔靜脈。由于供體分泌的胰島素未經(jīng)過肝臟的代謝而直接進(jìn)入體循環(huán)，故SVD 法可導(dǎo)致循環(huán)血中的胰島素偏高。PVD 法是將供體的靜脈吻合到受體的門靜脈。PVD 法的優(yōu)點(diǎn)是供體分泌的胰島素先經(jīng)過肝臟的代謝后再進(jìn)入體循環(huán)，所以此法更接近生理狀況。動(dòng)脈吻合是將供體“Y” 型血管的髂總動(dòng)脈吻合到受體的髂總動(dòng)脈或髂外動(dòng)脈上。
胰腺的外分泌可引流到受體的膀胱內(nèi)（BD ），或小腸內(nèi)（ED ）。BD 的方法是將供體的十二指腸吻合到受體的膀胱上。此法的優(yōu)點(diǎn)是在移植后可通過監(jiān)測(cè)尿中的胰腺酶來推測(cè)是否發(fā)生了排異反應(yīng)，缺點(diǎn)是堿性的胰腺酶刺激膀胱和尿道而引起尿道的并發(fā)癥。ED 的方法是將供體的十二指腸吻合到受體的小腸上。目前，常用的方法是將胰腺置于右結(jié)腸旁，SVD 為靜脈回流法，ED 為胰腺外分泌的引流法。PVD 結(jié)合ED ，也是目前常用的方法。
四、胰腺移植后的并發(fā)癥
胰腺移植后外科性的并發(fā)癥發(fā)生率仍然很高。最常見的是血栓形成和出血。其他常見的有膀胱漏或腸漏，移植后的胰腺炎、感染和腸梗阻。預(yù)防這些外科性并發(fā)癥不僅可提高患者和移植后胰腺的存活率，也能減低移植后的費(fèi)用。胰腺移植后的3 ～6 個(gè)月，手術(shù)的問題是引起所移植的胰腺功能喪失的主要原因。
胰腺移植后的3 ～12 個(gè)月，由于急性排異反應(yīng)引起移植的胰島功能喪失也是常見的原因。其次，慢性排異反應(yīng)也將引起移植的胰島功能喪失。盡管沒有外科性手術(shù)的問題和排異反應(yīng)，部分移植的胰腺分泌的胰島素仍不能滿足生理需要。所以移植后，須監(jiān)測(cè)排異反應(yīng)。病理檢查是診斷排異反應(yīng)的最準(zhǔn)確的方法，但是標(biāo)本的采集不容易，特別是對(duì)采用ED 的患者。對(duì)采用BD 的患者，可通過監(jiān)測(cè)尿胰腺酶來推測(cè)是否發(fā)生了排異反應(yīng)。對(duì)采用SPK 的患者，可通過監(jiān)測(cè)血肌酐來推測(cè)是否發(fā)生了排異反應(yīng)，因?yàn)樵诎l(fā)生腎臟排異時(shí)，通常也發(fā)生了胰腺排異。新近報(bào)道，監(jiān)測(cè)外周血單核細(xì)胞內(nèi)的顆粒酶B 、穿孔蛋白和人類白細(xì)胞抗原-DR （HLA-DR ）可靈敏地預(yù)測(cè)是否發(fā)生了排異反應(yīng)。此法同病理檢查法相比，操作相對(duì)簡(jiǎn)單且對(duì)患者的損傷較小。
五、胰腺移植后的免疫抑制
胰腺移植后使用免疫抑制劑的目的主要是抗免疫排異反應(yīng)，同時(shí)也可控制導(dǎo)致的1 型糖尿病的自身免疫系統(tǒng)對(duì)移植后胰島細(xì)胞的進(jìn)一步殺傷。抗免疫排異治療由誘導(dǎo)治療和維持治療兩步組成。誘導(dǎo)治療是給予1 個(gè)或2 個(gè)免疫抑制劑短程治療。常用的是抗T 細(xì)胞的多克隆抗體（如抗胸腺細(xì)胞球蛋白），或抗T 細(xì)胞的單克隆抗體（如OKT3 ）和抗CD25 的單克隆抗體（如basiliximab 巴利昔單抗）。誘導(dǎo)治療可減少免疫排異反應(yīng)，接受了2 個(gè)短程誘導(dǎo)治療后，排異反應(yīng)約為8% ，而未接受誘導(dǎo)治療者的排異反應(yīng)約為36% 。維持治療是終身使用免疫抑制劑。常用的是鈣依賴磷酸酶抑制劑（如tacrolimus 泰克立姆）和抗代謝藥物（如mycophenolate mofetil 麥考酚酸嗎乙酯），也可用TOR 抑制劑（如sirolimus 西羅莫司）。維持治療可單獨(dú)用1 種藥，也可2 種以上藥聯(lián)合使用。為避免不良反應(yīng)，越來越多的維持治療不再用或盡量少用腎上腺糖皮質(zhì)激素。新的免疫抑制劑藥物（如belatacept ）已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的不同階段。
六、胰腺移植患者和移植胰腺的存活率
接受3 種移植（SPK 、PAK 和PTA ）的患者存活率在移植后的1 年和3 年相似，分別約為96qo 和92% 。5 年和10 年的患者存活率在接受SPK 患者約為87% 和71% ，接受PAK 患者約為85% 和68% ，接受PTA 患者約為89% 和76% 。接受SPK 的患者5 年和10 年的移植胰腺存活率最高分別為85% 和55% ，接受PAK 的患者約為80% 和37% ．接受PTA 的患者約為76% 和35% 。移植后不再需要給予胰島素而存活的患者都具有良好的生活質(zhì)量。
七、胰腺移植對(duì)糖尿病并發(fā)癥的影響
l ．對(duì)血糖的影響：血糖恢復(fù)正常是胰腺移植成功的直接證據(jù)。胰腺移植成功后，HbAIC 水平降低，機(jī)體對(duì)血糖改變的調(diào)節(jié)反應(yīng)得到改善，肝臟葡萄糖的代謝恢復(fù)正常，脂代謝和蛋白質(zhì)代謝均得到改善。
2 ．視網(wǎng)膜病變：約75% 的1 型糖尿病患者在10 年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變。約30% 患者在3 年內(nèi)可發(fā)生增生性的視網(wǎng)膜病變，40% 患者甚至致盲。胰腺移植后，雖然部分患者在短期內(nèi)仍可見進(jìn)展的視網(wǎng)膜病變，但在幾年后此病變將減輕并穩(wěn)定。
3 ．腎臟病變：糖尿病腎病的特征是基底膜增厚，腎小球膜基質(zhì)堆積，小球動(dòng)脈玻璃樣變和腎小球硬化。血糖恢復(fù)正常后，雖不能完全逆轉(zhuǎn)此病變，但能終止此病變的惡化。此外，SPK 的移植也能保護(hù)移植的腎臟。
4 ．神經(jīng)病變：胰腺移植后，輕度的外周神經(jīng)病變和自主神經(jīng)病變都能得到不同程度的改善。
5 ．心腦血管并發(fā)癥以及大血管病變：1 型糖尿病患者的心血管疾病發(fā)病率增加。胰腺移植后，約40% 患者的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化得到改善，心臟舒張期功能恢復(fù)正常，心臟收縮期功能得到改善。心血管疾病的發(fā)病率總體上得到改善。糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜基底層的增厚同心腦血管病變發(fā)生的危險(xiǎn)有一定關(guān)聯(lián)。胰腺移植幾年后，這種改變可得到一定程度的改善。大血管病變隨增齡而發(fā)展，免疫抑制劑的不良反應(yīng)（體重增加、脂代謝異常和高血壓）不利于改善大血管病變。
胰腺移植的替代治療方法
一、胰島移植
由于以下的兩個(gè)原因，臨床上希望用胰島移植替代胰腺移植來治療糖尿病。（1 ）是僅需將胰島經(jīng)門靜脈移植入機(jī)體，避免胰腺移植的較大手術(shù)以及由手術(shù)引起的并發(fā)癥。（2 ）是胰島可從不適合胰腺移植的胰腺分離而得到，故可減少器官的浪費(fèi)。目前，胰島移植的主要適應(yīng)證為胰島素治療血糖仍難以控制，而無法接受胰腺移植的l 型糖尿病患者。
從1990 年到現(xiàn)在，已進(jìn)行了約1500 例胰島移植。移植后，約70% 患者的C 肽在第5 年仍能保持正常水平，但不需外源性胰島素的患者在5 ～9 年僅約為10% ，原因是移植的胰島逐漸從機(jī)體消失。盡管移植后患者可長(zhǎng)期存活，但許多患者還需再移植或額外補(bǔ)充胰島素治療。在2000 年至2007 年，有325 例患者接受了649 次胰島移植（這些胰島從712 名供體胰腺分離而來）。其中，50% 患者接受了2 次胰島移植，22% 患者接受了3 次，6% 患者接受了4 次。所以，目前阻礙胰島移植在臨床上廣泛應(yīng)用的主要障礙就是移植后胰島的快速喪失。
二、胰島素產(chǎn)生細(xì)胞的替代治療
1 型糖尿病是有功能的β 細(xì)胞量缺乏所致。給機(jī)體補(bǔ)充足量的β 細(xì)胞是其治療要點(diǎn)。胰腺移植成功率相對(duì)較高，但手術(shù)的并發(fā)癥和死亡率也相對(duì)較高。胰島移植的死亡率較低，但療效也較低。且兩種移植都面臨器官短缺的困難，都需要終生使用免疫抑制劑。近幾年來，一直在探索研究新的治療方法。干細(xì)胞和一些非干細(xì)胞在一定的條件下可分化成能產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞，這些細(xì)胞具有β 細(xì)胞的許多功能特征但又不完全相同于β 細(xì)胞。這些細(xì)胞稱為胰島素產(chǎn)生細(xì)胞（insulin-producing ceUs ）。給1 型糖尿病補(bǔ)充胰島素產(chǎn)生細(xì)胞是一種新的治療觀點(diǎn)。
1 ．采用由干細(xì)胞分化而來的胰島素產(chǎn)生細(xì)胞：人的多潛能干細(xì)胞可分化成受葡萄糖刺激后能分泌胰島素的細(xì)胞，從而提供一種治療糖尿病的方法，其研究在過去的10 年已獲得很大進(jìn)展。特別是誘導(dǎo)的多潛能干細(xì)胞（iPSC ）可能是分化胰島素產(chǎn)生細(xì)胞的最佳細(xì)胞來源。這些細(xì)胞可從糖尿病患者本身的體內(nèi)獲得，故用這些細(xì)胞來治療糖尿病患者本人，將有可能不發(fā)生免疫排異反應(yīng)。目前，胰島素產(chǎn)生細(xì)胞治療糖尿病的理念已建立，但必須克服一些面臨的困難才能推動(dòng)這一治療的發(fā)展。首先是如何將少量的多潛能干細(xì)胞分化擴(kuò)增出能滿足臨床所需要量的胰島素產(chǎn)生細(xì)胞，這需要更深入地研究多潛能干細(xì)胞分化成胰島素產(chǎn)生細(xì)胞的機(jī)制，以便能對(duì)其進(jìn)行調(diào)控。其次是要在機(jī)體找到合適的解剖部位來讓植入的胰島素產(chǎn)生細(xì)胞生長(zhǎng)并發(fā)揮功能。此外，還須考慮用這種細(xì)胞是否會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。
2 ．采用成體細(xì)胞再分化而來的新的胰島素產(chǎn)生細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)在體外培養(yǎng)基上以及動(dòng)物體內(nèi)，成年動(dòng)物的肝臟細(xì)胞、胰腺導(dǎo)管細(xì)胞、胰腺濾泡、內(nèi)源性的祖細(xì)胞以及α- 細(xì)胞還能再分化成新的胰島素產(chǎn)生細(xì)胞。如能用這種胰島素產(chǎn)生細(xì)胞來治療1 型糖尿病，患者在治療后可能不再發(fā)生免疫排異反應(yīng)。目前，盡管這些新分化成的胰島素產(chǎn)生細(xì)胞在糖尿病的動(dòng)物模型體內(nèi)能糾正已升高的血糖，但尚不能將血糖完全控制在正常水平。原因尚不清楚，可能與新分化成的胰島素產(chǎn)生細(xì)胞的量以及這些細(xì)胞的胰島素分泌功能低于正常成熟的β 細(xì)胞有關(guān)。進(jìn)一步理解這一分化過程和調(diào)控機(jī)制是發(fā)展這一新的糖尿病治療方法在臨床上應(yīng)用的關(guān)鍵。
三、人工胰腺
l ．胰島素泵：經(jīng)過多年的研究，帶有可感應(yīng)血糖變化感應(yīng)器的胰島素泵已試用于臨床。這種胰島素泵上的感應(yīng)器可感應(yīng)到患者血糖的變化，進(jìn)而促使胰島素泵釋放胰島素。臨床試驗(yàn)結(jié)果也顯示使用這種胰島素泵在成人和兒童體內(nèi)控制血糖的效果比使用常規(guī)的注射胰島素來控制血糖的效果要好。但目前尚沒有充分的證據(jù)顯示胰島素泵療法能阻斷糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展進(jìn)程。
2 ．生物人工胰腺：將胰島放入膠囊內(nèi)（encapsulated islets ）制成生物人工胰腺，這種膠囊是一種半透膜，能讓小分子的葡萄糖和胰島素通過，但不讓大分子的抗體通過，從而保護(hù)其內(nèi)的胰島免受體液或細(xì)胞免疫的殺傷。故使用這種人工胰腺對(duì)糖尿病進(jìn)行治療可不必再用免疫抑制劑。這是胰島移植的植入途徑和植入部位的一種改進(jìn)方法。但使用這種方法來治療糖尿病的效果尚需更多的臨床試驗(yàn)來證明。
結(jié) 論
胰腺移植能使1 型糖尿病和部分選擇的2 型糖尿病患者的血糖恢復(fù)正常，進(jìn)而控制糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展，甚至能逆轉(zhuǎn)一些糖尿病的并發(fā)癥，目前仍是需依賴胰島素治療的糖尿病患者的最佳治療方法。對(duì)腎功能衰竭的糖尿病患者，SPK 是最佳的選擇。如果今后有更好的技術(shù)能在胰島移植后長(zhǎng)期維持胰島功能，胰島移植將能在臨床上替代胰腺移植。用干細(xì)胞或成體細(xì)胞分化而得到新的胰島素產(chǎn)生細(xì)胞來治療糖尿病有望達(dá)到臨床治療目的，但還需更多的研究。生物人工胰腺如能在進(jìn)一步的試驗(yàn)中證實(shí)其療效，將能克服胰島移植后需長(zhǎng)期使用免疫抑制劑的缺點(diǎn)，并有可能長(zhǎng)期地維持胰島的功能。
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