本文刊登于《中國實用婦科與產科雜志》2017年1期14-18頁
作者：向陽，趙峻
作者單位：中國醫學科學院 北京協和醫學院婦產科，北京 100730
電子信箱：xiangy@pumch.cn
教授、博士生導師、首批協和學者特聘教授。擔任國際滋養細胞腫瘤學會執行主席，中華醫學會婦科腫瘤分會副主任委員，中華醫學會婦產科學分會委員，中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會常委，北京醫學會婦科腫瘤分會主任委員，北京醫學會婦產科分會副主任委員。先后獲得北京市科技進步二等獎2項，獲得中華醫學科技獎2項，獲得國家科技進步二等獎1項。享受國務院政府特殊津貼。在國內外學術刊物共發表論文300余篇，其中SCI收錄50余篇。主編及參與編寫醫學著作數十部。主要研究方向：婦科腫瘤的臨床與基礎研究。
妊娠滋養細胞疾病（gestational trophoblastic disease，GTD）是一組與妊娠相關的不常見疾病，可以分為良性葡萄胎（hydatidiform mole，HM）及惡性妊娠滋養細胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasm，GTN），前者分為部分性和完全性葡萄胎，后者包括較常見的侵蝕性葡萄胎（invasive mole，IM）、絨毛膜癌（choriocarcinoma，CC），以及較為少見的胎盤部位滋養細胞腫瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）和上皮樣滋養細胞腫瘤（epithelial trophoblastic tumor，ETT）。最近也有學者僅將CC、PSTT及ETT合稱為GTN，而將IM視為非腫瘤。但是，由于侵蝕性葡萄胎的臨床處理原則和滋養細胞腫瘤相同，因此，筆者仍將其歸為滋養細胞腫瘤一并進行闡述。
1.1 葡萄胎 最常見的臨床表現為妊娠期陰道異常流血，其經典的臨床表現包括：妊娠劇吐、子癇、甲亢、肺動脈瘤栓，子宮大于孕周，但是由于目前超聲的普及，使葡萄胎常在早孕期即得到診斷，因此，上述經典表現并不多見。早孕期超聲檢查也常常不出現典型的落雪征，甚至有些葡萄胎是在自然流產或胚胎停育后清宮的組織學檢查中方得到診斷。因此，筆者強調在葡萄胎診斷中病理檢查具有重要意義，建議對所有清宮的組織物或自然流產的宮腔排出物均應常規送病理檢查，以避免葡萄胎的漏診。由于葡萄胎的發病年齡趨向于兩極，近年來國家二胎政策的放開導致高齡孕產婦人數急劇增多，對于這些高齡孕婦的監測也尤為重要，尤其發生胚胎停育且伴有高水平血清hCG的患者，更需要病理檢查明確診斷。
1.2 葡萄胎妊娠后滋養細胞腫瘤的診斷標準 葡萄胎清宮后需要每周監測血清hCG水平，如果發生以下情況之一者即可診斷為滋養細胞腫瘤：（1）間隔3周、4次（即：第1、7、14、21天）測定血清hCG呈持續平臺，平臺的定義為血清hCG較上一周上升或下降不超過10%。（2）連續2周、3次（即第1、7、14天）監測血清hCG均較上一周上升超過10%。（3）葡萄胎清宮術后6個月或以上血清hCG仍然未降至正常水平。（4）有組織病理學診斷為侵蝕性葡萄胎或絨毛膜癌。
1.3 非葡萄胎妊娠后滋養細胞腫瘤的診斷標準 僅有約50%的GTN繼發于葡萄胎，其他的則繼發于自然流產、異位妊娠、早產或足月產。對于這些非葡萄胎妊娠的患者，通常在妊娠終止后不會進行嚴格的hCG監測。因此，當發生GTN時，其臨床表現較為多樣，可以為異常陰道流血或各種轉移部位的出血，如肺部轉移所致的咯血，腦轉移導致的頭痛、嘔吐、昏迷等顱內高壓癥狀。當育齡婦女出現上述異常表現時應與GTN相鑒別，并監測其血清hCG。
1.4 輔助檢查在診斷GTN中的應用
1.4.1 影像學檢查 如果僅依據胸片檢查，可能會漏診約40%的肺轉移患者。因此，筆者推薦，一旦診斷GTN，為了明確分期，應當在化療開始前行肺CT檢查，以明確是否有肺轉移。但是，需要強調的是，預后評分中肺轉移的計數則以胸片可見或肺CT中3 cm以上轉移灶為準。肝轉移可以通過超聲或CT診斷，MRI及CT則可用于腦轉移的診斷。
1.4.2 hCG的監測 hCG是極為敏感的GTN腫瘤標志物，因此，測定各種形式的hCG極為重要，基于近年來的研究結果，尤其推薦測定高糖化hCG（hCG-H），它是過度糖基化的hCG的變異體，整分子hCG由分化良好的合體滋養細胞產生，而hCG-H則由細胞滋養細胞產生。hCG-H通過自分泌作用促進滋養細胞的侵襲和惡變，是惡性或侵襲性滋養細胞疾病的絕對標志物，并能用于鑒別活性和靜止期疾病、評估化療的必要性。Cole等通過對妊娠、絨毛膜癌和睪丸癌患者的hCG-H測定發現，hCG-H的功能與hCG完全不同，它無論在體內還是在體外都有促進侵襲的作用。此外，通過給予hCG-H的特異性抗體，可以完全阻斷這種侵襲性和腫瘤形成作用。因此認為，hCG-H作為一種細胞因子樣的分子，在妊娠、絨毛膜癌和睪丸癌的植入、侵襲中起重要的調節作用。在另一項研究中，他們分別測定GTN和靜止期GTD患者的常規hCG和hCG-H，結果發現，兩組患者在常規hCG檢測中的差異無統計學意義，而hCG-H與總hCG的比值［hCG-H（%）］在GTN組明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.01）。說明hCG-H（%）可用于鑒別滋養細胞疾病有無活性，并提出可以將hCG-H（%）作為滋養細胞疾病的早期腫瘤標志物。
2.1 葡萄胎的處理
2.1.1 葡萄胎的清宮 當超聲提示可疑葡萄胎妊娠或超聲提示胚胎停育但伴有與胎停育不相符的較高水平hCG時，應考慮到葡萄胎的可能，應盡快在超聲監測下由有經驗的婦科醫生行清宮術。術前應配血、開放靜脈通路、必要時行超選擇性子宮動脈栓塞，術中應在充分擴張宮頸的情況下用最大號吸管吸宮，在超聲監測下、盡量1次清宮干凈，不常規行二次清宮術，只有當清宮時子宮超過孕12周大小時，1次可能難以完全清凈，可以在術后1周行超聲檢查了解有無殘留，如有殘留、則需行二次清宮術。至于術中是否使用縮宮素的問題，以往認為縮宮素會導致子宮收縮、從而通過擠壓宮腔內的葡萄胎促使發生轉移的風險增加，根據筆者的經驗和文獻報道，在充分擴宮和清宮后，使用縮宮素是合理的，可以通過子宮收縮而減少大出血的風險，同時也可以避免轉移發生率的升高。
2.1.2 葡萄胎清宮術后隨訪及避孕 監測血清hCG水平對于早期診斷葡萄胎后滋養細胞腫瘤非常重要，因此，葡萄胎清宮后應每周監測hCG直至降至正常水平，正常后應繼續隨診血hCG，并嚴格避孕6個月后方可再次妊娠。根據文獻報道，在hCG正常后的6個月內意外妊娠者，也不需要終止妊娠，但是如果患者接受了預防性化療，為了避免化療藥物對胎兒的影響、則建議避孕12個月。葡萄胎清宮術后的避孕方式可以選擇屏障法及口服避孕藥，以往認為對于葡萄胎后隨診期間的患者，僅屏障法是最合適的避孕方式，目前研究發現，口服避孕藥對于這些患者也同樣是安全的。
2.1.3 葡萄胎后再次妊娠 單次葡萄胎后復發的風險較低，約為0.6%～2%，連續葡萄胎后再次發生葡萄胎的風險則大大提高，較罕見的家族性復發性葡萄胎患者復發葡萄胎的風險極高，目前研究顯示這些患者可能存在NLRP7和（或）KHDC3L基因突變。
2.1.4 正常妊娠合并葡萄胎 葡萄胎很少與正常妊娠共存，常常是通過超聲檢查得到診斷，其自然流產的風險較高，約40%患者可獲得活產，并且不增加GTN風險。患者若無并發癥，如：甲亢、妊娠期高血壓疾病等，而且遺傳學檢查正常，可以在嚴密監測下繼續妊娠。
2.2 滋養細胞腫瘤的處理
2.2.1 全面評估 所有患者一旦確診為滋養細胞腫瘤，就需要對其進行全面評估以選擇合適的治療方案。全面評估包括：病史、體檢、血清hCG測定、血常規、肝腎功能及影像學檢查。盆腔超聲常用于了解子宮受累情況，如：是否有子宮穿孔的風險、或者是否可以通過手術切除子宮降低瘤負荷？通常情況下，不建議在治療的初期、hCG處于高水平時行子宮切除術，除非出現子宮穿孔和（或）無法控制的大出血。
2000年國際婦產科聯盟（FIGO）關于GTN的分期和評分系統包括了GTN的診斷、解剖分期和預后指標，根據危險評分將患者分為低危組和高危組，這是目前被普遍采用的分期系統（詳見表1～2）。該分期與預后評分系統更加客觀地反映了滋養細胞腫瘤患者的實際情況，而且在疾病診斷的同時更加簡明地指出了患者除分期之外的病情輕重及預后危險因素。一些期別較早的患者可能存在較高的高危因素，而一些期別較晚的患者可能仍屬于低危組，該分期與評分系統則能一目了然地給予診斷，更有利于患者治療方案的選擇及對預后的評估。因此，筆者建議對于所有確診為滋養細胞腫瘤的患者在開始治療前均應按照此標準對其進行分期及預后評分。
2.2.2 低危GTN的處理 常用于初治、低危患者的一線化療方案有氟尿嘧啶（fluorouracil）、甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）或放線菌素D （actinomycin，Act-D）單藥化療等，生存率可達100%。有隨機對照研究分3組對低危GTN患者采用MTX和Act-D方案不同給藥方式進行了比較，結果顯示：脈沖式的Act-D方案優于MTX周療，并且不增加毒性反應。而聯合MTX和Act-D方案則明顯增加了毒性反應，但并不提高治愈率。
也有學者的研究結果認為，MTX和Act-D單藥化療方案的療效差異無統計學意義：Yarandi等比較了MTX 5 d方案和Act-D每2周1次的脈沖方案對低危GTN患者的療效，結果發現兩組對于一線化療的完全緩解率為79%（Act-D組80%，MTX組78.1%），20%的Act-D組和21.9%的MTX組對一線化療耐藥而采用了二線單藥化療，其中16.7%和15.6%獲得完全緩解（CR），3.3%的Act-D組和6.3%的MTX組需要多藥聯合化療。兩組間比較的差異無統計學意義。
Turkmen等的研究表明，導致低危GTN患者對MTX耐藥的重要因素是治療前β-hCG水平≥5000 U/L，對于治療前hCG較高的低危患者不宜采用單藥MTX化療。也有學者總結了低危轉移性GTN患者單藥化療失敗的危險因素為：治療前hCG水平＞10 000 U/L，年齡＞35歲，FIGO評分＞4分，以及較大的陰道轉移病灶。另外，由于2000版的FIGO評分將0～6分均歸為低危，全部采用單藥化療似乎并不合適，一般而言，0～4分單藥化療效果較好，而5～6分者單藥化療失敗率為80%，需要改為聯合化療方可達到臨床緩解。因此，筆者建議對低危患者進行分層，5～6分者或治療前血清β-hCG水平較高者（≥10 000U/L）直接選用聯合化療更為合適。
2.2.3 高危GTN的處理 初治的高危患者可以選用長春新堿 氟尿嘧啶 Act-D，或者EMA/CO（依托泊苷＋甲氨蝶呤＋Act-D/長春新堿 環磷酰胺），生存率約為86%；對于耐藥或復發的患者，則可選擇多藥聯合方案，如：長春新堿 氟尿嘧啶 Act-D 依托泊苷（etoposide，VP16）、或EMA/EP（依托泊苷＋甲氨蝶呤＋Act-D/依托泊苷 順鉑），耐藥患者的5年生存率約為43%～60%。
2.2.4 超高危GTN的處理 在2015年FIGO婦瘤報告中提出了超高危GTN的概念，指的是預后評分≥12分，合并肝、腦或廣泛轉移，對于這些超高危患者可以直接選用較強的二線化療方案，如：EP-EMA（依托泊苷 順鉑/依托泊苷＋甲氨蝶呤＋Act-D）、FAEV（氟尿苷 Act-D 依托泊苷 長春新堿）、TP/TE（紫杉醇 順鉑/紫杉醇 依托泊苷）等。但是，對于這些極其嚴重的患者，直接采用上述標準方案化療可能會導致嚴重的合并癥，甚至多器官功能衰竭。因此，在治療的初期可以選用低劑量較弱的化療方案，例如：依托泊苷＋順鉑等。北京協和醫院的經驗是采用Act-D 依托泊苷方案化療1～2個療程，待患者的一般狀況好轉后，再轉為上述較強的標準化療方案。
2.2.5 復發或耐藥GTN的手術干預 一般情況下，GTN的治療以化療為主，但是對于復發或耐藥病例，手術的價值不容忽視。對于這些患者，可以通過全面評估、術前的相關影像學檢查發現病灶部位，如果病灶孤立、局限，可以通過化療療程中手術予以切除。
例如：對于子宮有病灶的患者可以行子宮切除；局限于一個肺葉或肺段的腫瘤可以行相應肺葉或肺段切除術，有助于患者達到臨床治愈，降低再次復發的風險，提高患者的生存率。
中間型滋養細胞腫瘤包括來源于胎盤部位中間型滋養細胞的胎盤部位滋養細胞腫瘤和來源于絨毛膜中間型滋養細胞的上皮樣滋養細胞腫瘤，屬于GTN中的少見類型，尤以后者更為罕見。由于其對化療的敏感性低于其他滋養細胞腫瘤，子宮切除術是其主要的治療方式。最近一項多中心臨床研究結果表明，對于希望保留生育功能的PSTT患者，如果病灶局限，可以考慮保守治療，如：刮宮、宮腹腔鏡或開腹切除子宮病灶和化療。但是，我們特別強調，保留生育功能不適用于子宮彌漫性病變的患者。
所有GTN患者在治療結束后均應定期隨訪，隨訪內容包括血清β-hCG水平測定和影像學檢查。由于GTN治療結束時間越久，復發的可能性越小，因此，筆者推薦GTN治療后血清β-hCG水平監測的間隔為：治療結束后的第1個月內，每周測定1次血清β-hCG水平；第2～3個月，每2周測定血清β-hCG水平；第4～9個月，每月測定血清β-hCG水平；第10～15個月，每2個月測定血清β-hCG水平；此后，每3個月測定血清β-hCG水平，共3年；從第3年以后每半年測定血清β-hCG水平，共5年；5年以后每年監測血清β-hCG水平1次直至終生。
希望再次妊娠者，如果隨訪hCG均正常，可以在化療結束1年后解除避孕。雖然某些患者可能需要心理和性心理咨詢，但是大量研究表明，GTN治愈后對將來的生育、妊娠和后代均無影響。（參考文獻略）
