2018年8月31日，由國家衛生健康委員會能力建設和繼續教育中心主辦，中國心臟學會、中國生物醫學工程學會心律分會、北京心臟學會協辦，廣東省人民醫院承辦的“心房顫動綜合管理專項能力培訓項目”第6期學術活動在江門隆重舉行。
在9月1日的學術活動中，暨南大學附屬第一醫院郭軍教授對高卒中和高出血風險患者的抗凝治療策略進行了詳細闡述。
郭軍教授作報告
2013~2014年，美國因藥物不良反應急診入院的42585例患者中，每5例中有1例抗凝相關出血；65歲以上急診入院排名前15種的藥物中，有4種是抗凝藥物，其中排名第一的是華法林，占31.9%。因此，聚焦患者特征，降低出血風險非常重要。
一. 血風險評估
2016年ESC指南對抗凝患者可糾正和不可糾正的出血危險因素總結如下。
表1. 可糾正和不可糾正的出血危險因素
HAS-BLED評分（高血壓、肝腎功能損害、既往腦卒中/TIA、出血傾向、INR波動、年齡大于65歲、合用藥物或酒精依賴）有助于評價房顫患者的抗凝出血風險。HAS-BLED評分為0~1分者，出血風險低危，年大出血發生率<1%；has-bled評分為2分者，出血風險中危，年大出血發生率 2%；has-bled評分≥3者，出血風險高危，年大出血發生率="">6%。
二. 需要特殊關注的出血風險
1. 抗凝相關消化道出血風險
合并消化道疾病者存在消化道出血風險，如消化道出血、胃潰瘍、球部潰瘍、消化道腫瘤以及幽門螺桿菌感染，合并抗血小板藥物亦增加出血風險。
2. 新型口服抗凝藥（NOAC）消化道出血特點
可通過胃黏膜保護劑降低上消化道出血風險，如H2受體阻滯劑和質子泵抑制劑。研究顯示，持續使用質子泵抑制劑可降低上消化道出血風險。
3. 抗凝相關消化道出血風險控制
可通過以下方式預防消化道出血風險。
●消化道腫瘤篩查或結腸鏡檢查排查消化道疾??；
●治愈消化道疾病，如胃十二指腸潰瘍；
●個體化恰當的劑量；
●胃黏膜保護劑（PPI）；
●避免出血誘因，如藥物及非藥物（飲酒等）。
此外，還需特殊關注消化道出血風險、癡呆、帕金森癥、血管淀粉樣變、微出血以及跌跤史等出血風險人群。
三. 監測抗凝效果
在NOAC使用中不需常規凝血監測，應注意體重、嚴重腎功能下降等臨床危險因素。目前尚無證據證實劑量調整可改善臨床預后。
使用NOAC不需常規血液學監測。達比加群抗凝作用可通過監測活化部分凝血活酶時間（APTT）和IIa因子活性進行，利伐沙班抗凝作用可通過檢測凝血酶原時間（PT）和抗Xa因子活性進行。
四. 復雜臨床狀況下的抗凝出血風險管理
1. 圍術期出血風險
圍術期出血風險主要包括無臨床相關出血風險、低手術相關出血風險、不確定的圍術期出血風險以及中高危手術出血風險。根據時間和出血發生率，將出血風險分為高出血風險（48小時大出血發生率2%~4%）、低出血風險（48小時大出血發生率0~2%）。表2為201年ACC房顫圍手術抗凝管理專家共識中圍術期出血的風險劃分。
表2. 圍術期出血的風險
2. 患者相關出血風險
一般使用HAS-BLED評分評估患者出血風險，HAS-BLED評分≥3分提示患者存在“高危”出血風險。其他圍術期患者相關出血因素包括近3月內出血事件、血小板異常、INR超出范圍、既往橋接治療出血或既往類似手術出血等。
3. 維生素K拮抗劑（VKA）抗凝治療圍手術INR監測與中斷抗凝
2017年ACC 房顫圍手術抗凝管理專家共識建議，術前5~7天檢測INR。INR在1.5~1.9時，華法林停3~4天；INR在2.0~3.0時，華法林停5天；INR>3.0時，華法林至少停5天，均于術前24小時復測INR。如使用高劑量華法林（>7.5 mg/d）或INR很快正?；?，可考慮更短的停用天數。
4. 手術后重啟華法林抗凝策略
2017年ACC房顫圍手術抗凝管理專家共識建議，重啟華法林后24~72小時抗凝作用開始，5~7天達到治療濃度。VKA抗凝的效果與肝功能、抗生素、營養狀態及其他合并用藥有關。建議起始使用普通肝素（UFH），不用負荷劑量，或起始使用低劑量低分子肝素（LMWH），可降低出血風險。當INR>2時，停用UFH或LMWH。
手術低危出血患者，術后恢復全劑量NOAC；手術中高危出血的患者，術后48~72小時恢復全劑量NOAC。具體使用方法見下圖1。
圖1
5. 出血管理
術中如持續出血或心包填塞，可使用魚精蛋白中和肝素。如果出血停止，不需要拮抗口服抗凝藥。心包積液或其他出血，可以考慮使用新鮮冰凍血漿（FFP）逆轉華法林抗凝作用，依達賽珠單抗可完全逆轉達比加群的抗凝作用，凝血酶原復合物（PCCs）或活化VIIa因子可拮抗利伐沙班的抗凝作用。
標記個性化出血危險因素，動態評估出血風險，關注特殊人群，進行肝腎功能監測，必要時監測抗凝強度，進行個體化口服抗凝藥處方后管理，以及患者教育等方式，有利于抗凝治療中出血風險管理。
6. 處方后管理
NOAC處方后管理的內容包括，使用NOAC后的第1個月、3個月、6個月確認患者恰當服用藥物，避免漏服或停服，并檢查合并用藥的情況，避免與非甾體抗炎藥或抗血小板藥物同時使用。
口服抗凝藥處方后管理包括，75~80歲患者，每6個月檢查一次肝腎功能，如果初始Crcl≤60 ml/min，檢查間隔為Crcl/10個月。注意肌酐清除率<15><30>
口服抗凝藥處方后還需進行動態出血風險監控，觀察是否存在皮膚黏膜瘀斑、擦傷、牙齦出血，以及血便、血尿等。一般根據HAS-BLED出血風險評分為患者制定個性化出血風險清單，如控制血壓，監測肝腎功能或血紅蛋白。藥物方面，避免咨詢醫生前自行增加藥物，避免使用非甾體類抗炎藥物，避免合并使用抗血小板藥物等。
五. 高卒中風險患者應如何選擇抗凝藥
在NOACs的大型隨機對照研究中，達比加群150 mg是唯一顯著降低卒中/全身性栓塞風險的NOAC，達比加群150 mg是唯一較華法林顯著降低缺血性卒中風險的NOAC，見圖2~3。
圖2
圖3
一項對美國118891例年齡≥65歲、新用藥房顫患者的研究顯示，HAS-BLED評分>2分的出血高?；颊咧?，NOAC在顱內出血和胃腸道大出血風險有差異，見表3。
表3. FDA房顫出血風險比較
2017年APHRS根據多個隨機對照研究，對不同NOACs與華法林用于亞洲房顫患者的療效和安全性進行了總結，見表4。
表4. 2017年APHRS指南關于NOAC的療效推薦
注：V，與華法林相比，P<0.05；>
2017年中國心房顫動患者卒中預防規范關于NOACs用于卒中預防的劑量推薦，應使用NOACs在房顫抗凝臨床試驗中證實的有效劑量，見表5。
表5. 房顫卒中預防的劑量推薦
RE-LY研究總體結果顯示，達比加群150 mg預防卒中和全身性栓塞的療效明顯優于華法林，達比加群110 mg劑量的效果與華法林相當，見圖4、圖5。
圖4. RE-LY研究達比加群150 mg結果分析。
圖5. RE-LY研究達比加群110 mg結果分析。
在一些緊急情況下，如急診手術或操作、無法控制的出血，可能需要快速逆轉NOAC的抗凝作用，特異性逆轉劑在這些情況下能消除患者體內NOAC的作用。當特異性逆轉劑消除抗凝作用后，可能還需要其他手段（如手術、補液）來糾正潛在的出血因素及其后續癥狀。
達比加群是目前特異性逆轉劑唯一獲得批準的NOAC。2016年EHRA房顫患者NOAC實踐指南指出，發生出血或遇到不能推遲的手術時，應考慮逆轉抗凝效果。達比加群的特異性逆轉劑依達賽珠單抗在REVERSE-AD試驗中顯示，可在數分鐘內幾乎完全逆轉達比加群的抗凝作用。NOAC特異性拮抗劑的成功研發標志著抗凝治療3.0時代已經到來。
最后，郭軍教授總結稱，出血風險管理是安全抗凝治療的保障，抗凝治療時需要動態評估出血風險，關注特殊人群，監測肝腎功能，必要時監測抗凝強度。處方口服抗凝藥后，應進行個性化管理。此外，還要重視患者教育。
