美國食品藥品監督管理局（FDA）出臺新規：新型降糖藥物需要提供在心血管高危人群中以心血管事件為終點并不少于2年的臨床研究。此后，一系列降糖藥物的心血管結局研究僅顯示了心血管安全性。直到具有里程碑意義的心血管安全性研究EMPA-REG OUTCOME，證實了新型降糖藥物鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑還能帶來心血管獲益[3]，那么這類藥物的降糖療效如何呢？
一項SGLT-2抑制劑網絡薈萃分析顯示，與安慰劑比較，SGLT-2抑制劑可顯著降低糖化血紅蛋白（HbA1c）和空腹血糖（FRG）（圖1），該分析納入了包括卡格列凈、達格列凈和恩格列凈等藥物的38個臨床試驗（23,997名參與者）[4]。此外，一項納入301項臨床試驗，417,367例患者的薈萃分析證實，單藥或以二甲雙胍為基礎的雙聯方案SGLT-2i不增加低血糖風險[5]。
性相近、習相遠，SGLT-2抑制劑之間的區別在哪里？
盡管都是SGLT-2抑制劑，不同產品的化學結構也不盡相同。通過高效液相色譜分析得出各個結構化合物的疏水參數Loop，Loop值越小，說明該物質越親水。對于我們的藥物來講，當然希望親水性能更好?？梢园l現，在各個比較的SGLT-2抑制劑之間，恩格列凈的疏水參數最小，也就是該化合物最親水[6]。
另外，SGLTs家族為一組跨膜蛋白家族，分布于全身多個組織，目前已發現6種SGLT蛋白其中SGLT-2特異性的分布于腎臟近端小管S1-S2段，負責單糖轉運，負責約90%的葡萄糖重吸收[6]。高選擇性的抑制SGLT-2至關重要，如果作用于除SGLT-2外的SGLTs受體，相當于作用于腎臟之外的多個靶器官，可能會帶來其他不可預測的不良反應[7-8]。
作為靶點抑制劑，高選擇性還可有效避免產生脫靶效應。SGLT-1對于小腸正常的葡萄糖的吸收具有十分重要的作用，抑制SGLT-1有可能導致腹瀉、嚴重脫水及表現出遺傳性SGLT-1基因突變的患者的癥狀[9]。SGLT-1在心臟也有表達，若將SGLT-1抑制可能會影響到心肌的葡萄糖吸收。高選擇性SGLT-2抑制劑恩格列凈可能擁有更好的胃腸道耐受性，有效減少“脫靶效應”[10]。3種SGLT-2i中，恩格列凈相對SGLT1的SGLT2選擇性最高，分別是達格列凈的2倍，是卡格列凈的10多倍（圖2）[11]。
恩格列凈，不一樣的SGLT-2抑制劑
恩格列凈是高選擇性的SGLT-2抑制劑，從尿中直接排糖。紙上得來終覺淺，絕知此事要躬行。那么，恩格列凈在臨床試驗中的有又怎樣的降糖療效呢？
EMPA-REG MONO研究納入1616例未接受過治療的T2DM患者，隨機接受一次恩格列凈10mg、恩格列凈25mg、西格列汀100mg或安慰劑治療24周，結果顯示，恩格列凈單藥治療可降低整體人群HbA1c0.66%；對于基線HbA1c＞8.5%的患者，恩格列凈單藥治療顯著降低HbA1c高達1.45%，且低血糖發生率<1%，與安慰劑相當（圖3）[12]。
與其他降糖藥物相比，恩格列凈是否具有優勢呢？EMPA-REG H2HSU是一項隨機、雙盲、雙向模擬、活性對照、設立平行組的III期臨床試驗，包括104周的治療期和104周的延長期。研究比較恩格列凈25mg和格列美脲1-4mg與二甲雙胍聯合，用于2637例二甲雙胍治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者的有效性和安全性。結果顯示，治療104周，恩格列凈平穩持久控糖，療效顯著優于格列美脲（p=0.026）；且低血糖風險下降90%（24%vs.2%）[15]。
豐富的循證已經證實恩格列凈的降糖療效，然而，不僅如此，在心血管遠期獲益，恩格列凈是目前唯一被證明可降低心血管死亡風險的SGLT-2抑制劑。2018年美國心臟協會（ACC）共識推薦，對于合并ASCVD的T2DM患者：推薦恩格列凈為2型糖尿病合并心血管疾病的首選SGLT-2抑制劑[17]。2019 ESC-EASD指南推薦，針對合并ASCVD的T2DM患者恩格列凈是唯一被推薦可以降低死亡風險的SGLT-2抑制劑[16]。
新型降糖藥物SGLT-2抑制劑可顯著降低HbA1c和FRG，同時不增加低血糖風險。盡管都是SGLT-2抑制劑，不同藥物，藥物特性不一樣，恩格列凈親水性最好，SGLT-2選擇性最高，可盡量避免產生脫靶效應造成的不良反應；在降糖方面，它與單藥、雙聯、三聯治療均可顯著降低HbA1c，且不增加低血糖風險；長期治療可持久控糖，優于格列美脲。
陳麗教授
參考文獻：
[1].FDA.https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm071627.pdf.
[2].EMA.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/03/WC500203804.pdf.
[3].Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
[4].Diabetes Obes Metab 2016;18(8):783-94.
[5].Palmer SC,et al. JAMA. 2016 Jul 19;316(3):313-24.
[6].http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/24812758#section=Top (accessed 9th feb 2017).
[7].Physiol Rev. 2011 Apr;91(2):733-94. doi: 10.1152/physrev.00055.2009.
[8].Diabetes Ther (2010) 1(2):57-92. DOI 10.1007/s13300-010-0006-4
[9].Grempler R. Diabetes Obes Metab 2012;14:83.
[10].Liakos A et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:984-93.
[11].Fujita Y, et al. J Diabetes Investig. 2014 May 4;5(3):265-75.
[12].Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(3):208-219.
[13].H?ring HU, et al. Diabetes Care. 2014;37(6):1650-1659.
[14].H?ring HU, et al. Diabetes Care. 2013;36(11):3396-3404.
[15].Ridderstr?le M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(9):691-700.
[16].J Am Coll Cardiol. 2018 Dec 18;72(24):3200-3223.
[17].Francesco,et al.European Heart Journal (2019) 00, 1-69.
