慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染已成為一個全球性的健康問題。目前，世界范圍內受累人口已超過 4 億，其中 75% 的感染者分布在亞洲、太平洋西部和撒哈拉以南非洲。我國現有慢性 HBV 感染者約 9300 萬人，其中慢性乙肝患者約 2000 萬例。
母嬰傳播是 HBV 感染的一條重要途徑，由于嬰幼兒時期 HBV 感染常易形成慢性感染狀態，因此做好女性妊娠期 HBV 感染預防與管理對于阻斷母嬰傳播、降低慢性感染率至關重要。然而目前妊娠期乙肝管理尚存在諸多問題，如缺乏有關母嬰乙肝診治的統一指南策略，存在產后 HBV 感染加重風險，沒有臨床隨機試驗數據評估妊娠期抗病毒治療的安全性與有效性等。
為此，墨爾本大學圣文森特醫院傳染病學副教授 Visvanathan 聯袂澳大利亞、英國和新西蘭諸國專家，基于現有臨床證據和數據，對上述相關問題做一綜述，旨在針對孕前 HBV 女性感染者、妊娠期各階段以及產后母嬰隨訪等問題提供指導意見。該文章近期在線發表于 Gut 雜志。
下面就該領域幾大焦點問題的要點進行概述，為相關科室醫生的醫療實踐提供參考：
1. 產前 HBV 篩查證據及推薦與轉診途徑
（1）HBV 產前篩查與嬰兒疫苗接種已由選擇性進行逐步轉為普及開展。
美國預防醫學工作組（USPSTF）強烈推薦孕婦在首次產檢時接受 HBV 產前篩查。我國中華醫學會婦產科學分會產科學組于 2013 年制定了第 1 版《乙型肝炎病毒母嬰傳播預防臨床指南》。指南明確指出，所有孕婦均需產前篩查乙型肝炎血清學標志物（俗稱乙肝兩對半），如 HBsAg 陽性，其新生兒是感染 HBV 的高危人群，除接種乙型肝炎疫苗外，必須在出生后 12 h 內注射乙型肝炎免疫球蛋白。
（2）產前篩查為 HBV 感染時的理想轉診路徑是：
產前對普篩出的 HBV 感染的孕婦應進行病情評估，包括疾病分期與血清學評估和傳染風險評估（HBeAg、HBV DNA 載量及了解既往母嬰傳播病史），現不推薦在妊娠期應用無創性檢查方法 FibroScan。
產前還應對孕婦進行有關乙肝科普知識教育，內容需包括疾病分期、自然病史、解說血清學標志物含義、傳播感染及病情加重風險等。此外，醫生還應向患者解釋在早孕期和晚孕期所使用抗病毒治療的可能性、藥物選擇問題、預防措施及母乳喂養的利弊，與孕婦商議合理的分娩方式。
在圍產期階段，應確切落實母親治療隨訪時間表及嬰兒疫苗接種計劃。產后階段需解決產婦產后繼續治療與病情復發及嬰兒感染情況監測的問題。該階段患者可轉診感染專科醫生，或由全科醫生對產婦產后繼續治療問題加以管理。
我國指南指出，慢性 HBV 感染婦女計劃妊娠前，最好由感染科或肝病科專科醫師評估肝臟功能：肝功能始終正常的感染者可正常妊娠；肝功能異常者，如果經治療后恢復正常，且停藥后 6 個月以上復查正常則可妊娠。
抗病毒治療期間妊娠必須慎重，在使用任何抗病毒藥物期間妊娠，須告知患者所用藥物的各種風險，同時請相關醫師會診，以決定是否中止妊娠或是否繼續抗病毒治療。孕期隨訪如 ALT 水平升高超過正常值 2 倍 (>80U/L)，或膽紅素水平升高，需請相關專業醫師會診，必要時住院治療，嚴重時需終止妊娠。
2. 育齡期女性 HBV 治療問題
（1）臨床醫生需要充分評估考慮以下方面：HBV 對妊娠的影響、妊娠本身對 HBV 感染病程的影響、妊娠期針對 HBV 感染選擇何種治療方案以及如何阻斷病毒發生母嬰傳播。
HBV 對妊娠的影響：HBV 病毒陽性是孕婦發生不良圍生結局的一個危險因素，包括早產、胎膜早破、胎盤早剝、引產增多、剖宮產率增高、圍生期死亡率增加、先天畸形及低出生體重兒等。
妊娠對 HBV 的影響：對于多數 HBV 感染孕婦而言，妊娠期間其肝臟疾病及肝酶水平沒有顯著惡化進展。然而，不乏有 HBV 感染孕婦發生肝病惡化或爆發性肝衰竭的病例報道。
HBV 感染育齡期女性通常處于乙肝治療過程中的「免疫耐受期」（該期機體免疫不能識別 HBV 又不能有效清除 HBV 但肝功能正常），而隨著越來越多的女性加入晚婚晚育一族，也就有越來越多的感染者在大齡妊娠時已處于乙肝治療過程中的「免疫清除期」（此期機體免疫積極清除病毒但易出現肝功能反復異常）。
鑒于孕婦可用的乙肝治療藥物相對有限，妊娠期慢性乙肝感染治療應仔細權衡好母親健康與胎兒安全。病情輕度者一般應在延遲生育后開始治療，若考慮不久后有妊娠打算，選擇延遲治療可能更為明智。
因為聚乙二醇干擾素孕婦禁用，而該藥也是目前唯一通過有限期的維持治療可獲得持續病毒學應答的藥物。沒有聚乙二醇干擾素治療禁忌癥的患者可考慮使用，治療期間應注意避孕。若必須使用核苷酸類似物類藥物，推薦使用的最有效藥物當屬恩替卡韋和替諾福韋，基于現有安全性數據建議優先選擇替諾福韋。
（2）妊娠期使用抗 HBV 藥物安全嗎？治療期間發生妊娠是否應改變原先治療方案？
表 1. 妊娠期或哺乳期抗 HBV 藥物分類等級
我國中華醫學會肝病學分會和感染病學分會于 2015 年 10 月 22 日發布《慢性乙型肝炎防治指南》（2015 年版）指出：
有生育要求的慢性乙肝患者，若有治療適應證，應盡量在孕前應用干擾素或核苷酸類似物治療，并在孕前 6 個月完成治療。治療期間應采取可靠避孕措施（證據等級 A1）。對于妊娠期間乙肝發作患者，ALT 輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權衡利弊后，可以使用富馬酸替諾福韋酯或替比夫定抗病毒治療（B1）。
對于抗病毒治療期間意外妊娠患者，如應用干擾素治療，建議終止妊娠（B2）。如應用口服核苷酸類似物藥物：若應用的是妊娠 B 級藥物（替比夫定或富馬酸替諾福韋酯）或拉米夫定在充分溝通、權衡利弊的情況下，治療可繼續；若應用的是恩替卡韋、阿德福韋酯，在充分溝通、權衡利弊的情況下，需換用富馬酸替諾福韋酯、替比夫定繼續治療，不建議終止妊娠（A1）。
妊娠患者血清 HBV DNA 高載量是母嬰傳播的高危因素之一，新生兒標準乙肝免疫預防及母親有效的抗病毒治療可顯著降低 HBV 母嬰傳播的發生率。妊娠中后期如檢測 HBV DNA 載量大于 2×106IU/ml，與患者充分溝通并權衡后，可于妊娠第 24~28 周開始給予富馬酸替諾福韋酯、替比夫定或拉米夫定（A1）治療。建議于產后 1-3 個月停藥，停藥后可以母乳喂養（C2）。
（3）HBsAg 陽性孕婦應選擇何種分娩方式？
一旦發生 HBV 母嬰垂直傳播，95% 的感染新生兒將成為慢性感染者。因此，產科醫生應充分評估孕婦分娩方式及其風險。然而，關于 HBV 感染孕婦實施剖宮產是否降低新生兒 HBV 感染率，研究結果并不一致。我國《乙型肝炎病毒母嬰傳播預防臨床指南》明確指出，剖宮產分娩不能減少母嬰傳播，不能以阻斷 HBV 母嬰傳播為目的而選擇剖宮產分娩。
（4）出于 HBV 母嬰傳播風險的考慮，孕期行產科有創操作對于 HBV 感染者是否安全？
部分證據顯示，對于高病毒載量的孕婦行有創操作如羊膜穿刺，會增加 HBV 母嬰傳播風險。由于現有證據等級較低或缺乏，所以目前有關該方面尚無特別推薦意見。可對現有孕期操作檢測進行風險分層，如盡可能采取無創檢測以降低傳播風險等。
（5）抗病毒藥物阻斷 HBV 母嬰傳播效果如何？
目前，相關驗證性臨床試驗較少，盡管包括替諾福韋在內的現有藥物有效阻斷病毒傳播的證據有限，但這些抗病毒治療確有減少 HBV 母嬰傳播的作用。臨床醫生應與患者溝通治療的利弊，依據患者個人意愿慎重決定。在部分替諾福韋不可用地區，可選擇替比夫定或拉米夫定作為替代藥物。
（6）僅為預防病毒傳播而接受抗病毒治療者，如何選擇抗 HBV 治療起止時機？
值得重視的一點就是，HBV 感染孕婦往往處于免疫耐受期，體內 HBeAg 呈陽性且病毒載量偏高。早期啟動抗病毒預防性治療好處在于，可為降低 HBV 病毒載量至預防母嬰傳播水平爭取到足夠的治療時間；而晚期啟動治療好處在于，可減少胎兒對抗病毒藥物的暴露量及潛在的毒性風險，也可能降低母親發生耐藥的風險。
現有數據顯示，在妊娠晚期（28~32 周左右）啟動抗 HBV 治療，足可以預防發生 HBV 母嬰傳播。此外，現推薦在產后約 12 周時停止治療，并在此后密切監測。
3. HBV 感染產婦產后注意事項
（1）如何認識產后突發肝病的問題？
一般認為，妊娠時期機體處于相對免疫抑制狀態，該狀態在圍產期和產后可恢復正常。研究認為，這種免疫系統的自身調節可避免機體將胎兒視作異物而發起免疫攻擊。雖然，如今還不清楚妊娠期免疫抑制狀態開始及持續的時間，但能明確的是，Th1 細胞介導的識別外來顆粒的細胞免疫反應在該時期受到抑制，而抗體介導的體液免疫反應占據主導。
現對于如何處理產后突發肝病的問題尚未達成共識，目前推薦歐洲肝病研究學會（EASL）指南規定：不論產婦是否接受治療，都要密切監測產后肝臟情況。關于研究如 TLR2 表達這樣的突發肝病預測因子，還有待進一步研究加以證實。
（2）接受抗 HBV 治療的產婦哺乳安全嗎？
對于單純 HBV 感染產婦，其子若出生時接受了 HBIG 或接種了 HBV 疫苗，那么其哺乳傳播 HBV 的風險可忽略不計。我國指南指出，正規預防后，不管孕婦 HBeAg 陽性還是陰性，其新生兒都可以母乳喂養，無需檢測乳汁中有無 HBV DNA。
（3）如何跟蹤隨訪 HBV 感染孕婦的？
適宜預防措施可防止大多數新生兒 HBV 圍生期感染的發生。目前推薦給予新生兒 HBIG 和 HBV 疫苗，以預防 HBV 母嬰傳播。應確認嬰兒在接種后對疫苗有免疫應答，對于無應答者及未接種疫苗者，有必要請兒科、消化科專家進行跟蹤隨訪。
我國指南關于 HBsAg 陽性孕婦的新生兒隨訪指南指出：7~12 個月時，檢測乙型肝炎血清學標志物；若 HBsAg 陰性，抗 HBs 陽性，則預防成功，有抵抗力；若 HBsAg 陰性，抗 HBs 陰性，預防成功，但需再接種 3 針疫苗方案；若 HBsAg 陽性，預防失敗，成慢性感染者。
4. 小結
（1）現推薦實行產前 HBV 普篩及新生兒 HBV 疫苗接種，替代以往的選擇性篩查策略。理想的篩查時機應在妊娠早期。產前確診為 HBV 慢性感染的孕婦，都應轉診至管理妊娠期病毒性肝炎方面的專家接受臨床指導。
（2）構建全科醫生與三級醫院之間的信息溝通，用以彌補當前缺乏 HBV 感染母親持續護理及 HBV 疫苗接種新生兒后續隨訪的不足。
（3）應與育齡期 HBV 感染女性充分溝通計劃生育的問題：若患者計劃不久后妊娠，那么延遲抗病毒治療至產后可能較為明智；若 HBV 感染者尚未妊娠，且滿足治療適應證、無禁忌證，推薦采用聚乙二醇干擾素進行治療；若必須使用核苷酸類似物進行治療，優先選擇替諾福韋。
（4）若患者在接受抗 HBV 治療期間發生妊娠，那么有必要對現有治療方案進行重新評估。
（5）通過評估患者體內病毒復制狀態，對 HBV 傳播風險進行分層；通過減少產前有創操作，使感染傳播風險最小化。此外，若常規 HBIG 免疫新生兒，無必要改變 HBV 感染孕婦的分娩方式，只在有適應證時需行剖宮產。
（6）妊娠期采用何種抗病毒藥物進行治療問題，仍有待更多臨床數據加以驗證。雖然現有數據顯示，替諾福韋效果優于拉米夫定或替比夫定，但仍需后續長期隨訪接受替諾福韋治療者的孩子情況，以評價該藥的安全性。部分缺乏替諾福韋的地區，可選擇替比夫定或拉米夫定作為替代藥物。
（7）在沒有更多證據可用的情況下，現推薦體內病毒載量＞107IU/mL 的孕婦在孕 28~32 周時開始治療，在分娩時或產后 12 周時停止治療，產后應密切監測突發肝病的發生。
（8）雖然多數突發肝病在不治療的情況下可自行緩解，但若患者在孕期和 / 或產后停止了抗 HBV 治療，那么應密切關注警惕突發肝病的發生。
（9）出生后行 HBIG 和 HBV 疫苗免疫者接受母乳喂養而發生 HBV 傳播的風險很低； HBV 產婦正在接受替諾福韋治療并不是母乳喂養的禁忌證。
（10）務必確認接種 HBV 疫苗的嬰兒（其母是 HBV 攜帶者）對疫苗產生免疫應答，若出現免疫無應答及未予以接種，那么有必要請兒科、消化科專家進行后續追蹤隨訪觀察。
編輯：高瑞秋
