學術界討論最熱的話題之一就是－－真實世界研究（Real-World Study，以下簡稱RWS）！但RWS并非新產生的研究類型，為何突然成為焦點？
在說明RWS之前，我們需要先簡單地評價一下隨機對照研究（RCT）。
一、隨機對照研究
過去70年，RCT重塑了醫(yī)學知識和臨床實踐。RCT以其對無關變量的控制、極其標準化的結果生成形式和專業(yè)化人員的持續(xù)監(jiān)察，在產生科學證據(jù)方面擁有巨大優(yōu)勢。然而，過去七十年也見證了這一“金標準”存在很多局限性。
（一）隨機對照研究的歷史
在19世紀晚期，隨著臨床醫(yī)學對科學的重視，醫(yī)生在臨床研究中越來越嚴謹。20世紀早期，一些革新者推出了許多臨床試驗方法來消除偏倚，其中包括設盲，交替分配到試驗組，以及統(tǒng)計分析。20世紀40年代，英國的流行病學家奧斯汀·布拉德福德·希爾（Austin Bradford Hill, 1897—1991年）在研究治療肺結核療法的時候，提出了隨機雙盲對比試驗的原則。在50年代，他和理查德·多爾（Richard Doll, 1912—2005年）建立起很多隨機對照的早期研究方法。例如，他們給英國所有的醫(yī)生寫信，詢問他們生活的各個方面，包括他們的吸煙習慣。當時很多醫(yī)生都吸煙，通常還吸很多，并不認為這種高度成癮的行為會有什么特別的風險。在接下來的很多年，他們追蹤了4萬名男醫(yī)生，并且很快發(fā)現(xiàn)重度吸煙者發(fā)生肺癌的風險要明顯高于非吸煙者。如果停止吸煙，肺癌的死亡率就會降下來，盡管其死亡率依然高于那些終生不吸煙的人。因而，他們第一次找到了一種可以預防癌癥的方式。
上世紀50、60年代，對于隨機對照試驗的支持是較弱的。藥品生產企業(yè)不愿投入資源和時間進行隨機對照試驗，終于在1961年造成了嚴重的悲劇，曾被提供給成千上萬個孕婦的沙利度胺，后被確認為是當時在國際上引起大量死胎和短肢畸形兒出生的罪魁禍首。作為對此事的回應，美國國會在1962年頒布了針對食品，藥品及化妝品法案的Kefauver–Harris修正案。強制要求新的藥物需在“充足嚴格的對照研究”下被證明是有效的。到1970年，美國食品和藥物管理局（FDA）以要求新藥批準必須經過隨機對照試驗來實現(xiàn)修正案的實施。
歐洲經濟共同體委員會，日本政府和許多國家的監(jiān)管機構相繼實施了類似的法規(guī)。隨著時間的推移，各國監(jiān)管機構合作制定了臨床研究的國際標準，進一步系統(tǒng)化了隨機對照試驗。為了在競爭日益激烈的市場獲得監(jiān)管部門對新藥的用藥指征的批準，醫(yī)藥行業(yè)反而成為隨機對照試驗的主要贊助商。到了80年代初，醫(yī)學家們稱隨機對照試驗為醫(yī)學知識金標準。到了90年代，醫(yī)藥廠家已經取代政府和醫(yī)學學術機構，成為隨機對照試驗的推動者。
（二）隨機對照研究存在的問題
然而，隨機對照研究并沒有壟斷醫(yī)學知識的生產。觀察研究的新方法不斷涌現(xiàn)——例如，使用患者的大數(shù)據(jù)庫，對于那些在常規(guī)治療模式下相對有效的治療結果進行比較效果的研究，產生比較效果數(shù)據(jù)（以此選出最佳治療方案）。除了經驗數(shù)據(jù)，醫(yī)生繼續(xù)依靠生理機制進行研究。冠狀動脈腔內成形術和隨后的支架治療的崛起，并不是基于隨機對照研究，而是通過技術的直覺邏輯和血管造影提供的令人信服的視覺證據(jù)。
過去三、四十年間，隨著越來越多的手術隨機對照試驗出現(xiàn)，醫(yī)生也逐漸認識到其局限性：每個患者具有獨特的病理結果，每個醫(yī)生有不同的技能，每個手術涉及無數(shù)種的麻醉選擇、術前用藥、手術方法、儀器儀表及術后護理，而所有這些都和臨床試驗所需的標準化相違背。假對照組因不能被用于主要手術，導致了對設盲實驗的限制。曾在CABG發(fā)展起到關鍵作用的知名外科醫(yī)生René Favaloro就認為隨機對照試驗不適用于手術，并指出“隨機對照試驗已經獲得如此高的科學地位并被廣泛接受，它被給予一種近乎宗教的圣潔…，如果完全依賴隨機對照試驗可能是危險的。”
哪怕是一些比較成功的隨機對照試驗也不能影響臨床實踐。美國政府資助的ALLHAT（抗高血壓和降脂治療預防心臟病發(fā)作試驗）表明，一般的噻嗪類利尿劑和那些較新的、昂貴的鈣通道阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑在治療高血壓方面同樣有效。然而這些結果被藥品生產方和多疑的臨床醫(yī)師提出質疑，導致新型抗高血壓藥物銷售增長速度遠高于利尿劑。
從科學的角度來說，RCT通過一系列入選排除標準選取一定樣本的特定人群，無法確定在真實臨床實踐中的可推廣性，另外出于控制變量的設計，RCT很少獲得關于伴隨疾病和伴隨治療的信息，并且為了依從研究方案往往采取較多的干預措施，這在臨床實踐中也不太現(xiàn)實。相當多的證據(jù)表明，醫(yī)療企業(yè)資助的試驗比公共資金資助的試驗更可能產生正面的結果。此外，到了90年代，正面結果的發(fā)表比負面結果多得多，這損害了醫(yī)學知識。
隨著時間的推移，隨機對照研究變得非常官僚，需要用昂貴的基礎設施來進行研究設計，病人護理，記錄保存，倫理審查及統(tǒng)計分析。到了21世紀，一個單項的RCT研究可能要花費3千萬美元甚至更多。
二、真實世界研究（Real-World Study，RWS）
（一） RWS的特點
RWS是起源于實用性的臨床試驗，是從傳統(tǒng)臨床科研以外的多個數(shù)據(jù)集中挖掘出的信息，采取非隨機、開放性、不使用安慰劑的研究。RWS的形式包括觀察性隊列、登記和管理型數(shù)據(jù)庫。
RWS具有以下特點：研究的實施地點以及干預條件為真實的臨床實踐環(huán)境；受試者的選擇一般不加特別的限制條件；干預措施和臨床實際一樣，并可由患者和醫(yī)師進行交流而改變干預方法。RWS的來源相當廣泛，可以包括電子病歷、醫(yī)保數(shù)據(jù)庫、電子設備和app、患者登記項目，甚至社交媒體。FDA認為，這些資源的合理使用可以產生一些新的價值；研究的結論可直接推之于臨床實踐。
真實世界研究不僅可以減少傳統(tǒng)研究的限制，而且還可以反映真實世界中治療藥物的臨床療效，為臨床選擇使用新藥及新型設備提供客觀的對比依據(jù)。通過真實世界數(shù)據(jù)，可充分了解指南與實踐的差距，為指南的制定與規(guī)范提供參考，而且還能平衡臨床療效和成本效益。
（二） RWS的“窘境”
此外，不經過嚴格的知情同意也會帶來數(shù)據(jù)隱私暴露的風險。
（三）美國國會批準新藥審批可利用“真實世界證據(jù)”
2016年12月，美國國會在官方網站上公布了《21世紀治愈法案（21st Century Cures Act）》（以下簡稱21世紀法案）最終版本。而法案中關于利用“真實世界證據(jù)”取代傳統(tǒng)臨床試驗進行擴大適應癥的批準，更是牽動了業(yè)界的神經，對此，業(yè)內人士認為會加快藥品獲批速度，但也擔憂這降低了審評的科學性，預示著不良趨勢的開端，甚至認為是好不容易建立起來的科學審評的倒退，簡直是重回到了20世紀以前。為此，F(xiàn)DA在《新英格蘭醫(yī)學》發(fā)文，意在澄清兩個問題：一是真實世界證據(jù)（Real-World Evidence，以下簡稱RWE）并不等于不采用干預性試驗和隨機化的試驗設計；二是RWE用于審批仍要遵循嚴格的科學基礎。
（四）大數(shù)據(jù)將助力RWS
或許未來我們可以看到，通過大數(shù)據(jù)是可以助力真實世界研究的，因為大數(shù)據(jù)能幫RWS充分掌握研究背景 ，提出有創(chuàng)新性的研究設想和完善的研究設計。對于數(shù)據(jù)的分析可以采用一體化的數(shù)據(jù)管理模式，避免原始數(shù)據(jù)的錯誤，提高數(shù)據(jù)處理效率和準確性。定制臨床研究云平臺，加強研究者項目管理水平，通過各方合作提高科研效率，實現(xiàn)數(shù)據(jù)的實時化、標準化和格式化。
本文根據(jù)“高原譯：審視金標準——從隨機對照試驗的歷史中得到的經驗教訓”，生物探索網等相關文章整理而成。
