文章來源：中華內分泌代謝雜志, 2018,34(4) : 269-273
作者：曲伸 朱冰
一、 關于肥胖的兩種觀點
目前國內外專家對肥胖的認識主要持兩種觀點，主流觀點認為肥胖是萬病之源，體重指數(BMI)是判斷肥胖嚴重程度的主要指標，隨著BMI的增加，人群全因死亡風險顯著增加，因此必須嚴格控制體重增長[6,7,8,9,10]。另一種觀點[11,12,13,14]認為BMI并非判斷肥胖危害的主要指標，而伴有代謝或心肺功能異常的肥胖或超重患者則存在更大的健康風險，提倡應積極干預伴有代謝異常及低度炎癥的超重及肥胖患者。該理論弱化了高BMI對非代謝異常型肥胖患者不良結局的預測價值，提示肥胖的病因分類及嚴重程度應根據患者的代謝狀況劃分。這兩種觀點并不矛盾，新理論看似顛覆，其實是對傳統理念的一種補充和完善，科學的肥胖治療理念應該充分結合這兩個觀點。首先，肥胖的病因多種多樣。研究表明，40%～70%的肥胖與基因遺傳相關，許多患者攜帶肥胖易感基因[15,16]；另如'節儉基因' (最大限度地將食物轉化為脂肪儲存以利于機體生存的能力)[17]則解釋了某些人種更易感肥胖的原因；女性絕經后發生的體重增加及體脂含量上升等[18,19,20]主要歸因于衰老[21]和性激素(雌激素和孕酮)水平的下降[22]。其次，肥胖對不同個體產生的影響不同[11,12]。此外越來越多的基礎和臨床研究也證實，脂肪組織對人體的代謝平衡至關重要。如女性停經后，適度肥胖可一定程度對抗骨質疏松的發生[23]；肥胖患者的全因死亡率隨著年齡的增加反而下降[6,7,24]；多項研究表明，皮下脂肪組織在維持代謝健康的過程中起著重要作用[25,26,27,28,29,30,31,32,33]，它可分泌與生長發育和肥胖密切相關的瘦素[34,35]和可抵抗糖尿病發生的脂聯素[34,35,36,37]等；近日，又有研究發現人成纖維細胞生長因子21(FGF21)可通過選擇性增加皮下脂肪組織含量、上調脂聯素水平等作用，改善胰島素敏感性[37]。因此，在充分認識到BMI異常與全因死亡風險增高相關的前提下，應將BMI增高的患者根據代謝狀況(包括糖、脂和骨代謝等)分為代謝正常和代謝異常兩類。對于代謝異常的肥胖患者，尋找病因，改善代謝，控制炎癥，篩查并發癥(心腦血管疾病、腫瘤等)以及預防不良結局，是減重的根本前提。而對于代謝正常的肥胖患者，在充分了解肥胖起因，排除相關并發癥，并評估肥胖發展趨勢之后，再慎重考慮是否必須要求這類患者的BMI達到指南的正常范圍。
二、 肥胖治療面臨的困惑
目前仍有許多關于肥胖治療的難題尚未解決。比如減重的幅度如何把控？代謝異常和體重增加哪個對全因死亡風險的影響更大？此外，當下有關肥胖的研究令人目不暇接，也需要研究者和臨床醫生謹慎判斷，比如阻斷卵泡刺激素(FSH)[38]或促甲狀腺激素(TSH)[39,40]治療肥胖是否合理？通過白色脂肪棕色化[41,42]或通過上調可增加棕色脂肪數量、促進棕色脂肪功能的NEE2L1基因表達來治療肥胖是否可行[43]？通過提高代謝率治療老年肥胖是否有益[44]？熱門的腸道菌群看似無所不能[45,46,47,48,49,50]，但人類真的有能力長期控制菌群嗎？到目前為止，真正收獲滿意成效的肥胖治療手段唯代謝性手術莫屬。2004年《JAMA》雜志中一項納入22 094例患者，涵蓋全球136項關于代謝性手術研究的meta分析指出，除了明顯降低體重，代謝性手術可完全治愈或改善糖尿病、高脂血癥、高血壓和睡眠呼吸暫停綜合征等[51]。2016年發表在《新英格蘭醫學雜志》的一項多中心、前瞻性研究隨訪了242例接受胃旁路術或袖狀胃切除術的青少年3年后，發現該手術不僅顯著降低體重，還明顯減少了心血管相關死亡風險，顯著提高了患者的生活質量[52]。2018新年伊始，《JAMA》雜志又推出了整刊肥胖專欄，其中詳解了5項具有代表性的有關代謝性手術的臨床試驗，總結得出代謝性手術在減重的同時，還能控制糖尿病、高血壓及高脂血癥等并發癥[53,54,55,56,57]。代謝性手術可能是通過抑制中樞食欲，調節腸道菌群，減輕胰島素抵抗，改善代謝等多方面機制實現了減重不反彈和根治糖尿病等目標[51,52,58]，提示這種治療很可能切斷了我們尚不確定的真正的肥胖命脈。但《JAMA》在力薦代謝性手術的同時，也指出這種減肥手段所面臨的困境。比如對于術式的選擇，目前還沒有統一的標準[59]。此外，這種治療方法也僅限于滿足條件的部分患者，并且伴隨一定的不良反應，還未得到廣泛接受。可見肥胖的研究尚待深入，診療更是任重道遠。
三、 近期有關肥胖研究的理解與解讀
近期幾項高水平的肥胖研究為我們提供了新的診療思路。2016年發表在《柳葉刀》[6]的研究比較全面地分析了BMI的全球發展趨勢及與之相關的全因死亡風險。主要結果提示我們：超重和肥胖正在全球范圍內流行，全因死亡率隨BMI的增加而增加。在充分領會陽性結果的同時，我們也需要看到其中隱藏的信息和潛在的啟示：(1)雖然BMI>25.0 kg/m2時，人群的全因死亡風險開始升高，但這種風險在BMI>30.0 kg/m2以后才出現成倍遞增，提示我們全因死亡風險與BMI不是簡單的線性相關。(2)不同的年齡、性別、人種甚至地域，BMI的正常范圍不同，且BMI與不良結局的相關程度也不同，提示我們肥胖的定義和治療都應因人而異，因地區而不同。過去，肥胖患者接受飲食治療頻繁失敗的一個重要原因，就是沒有充分考慮到個性化需求，缺乏與個體精準匹配的減重方案[60]。(3)這項研究中也發現，輕度體重下降人群的全因死亡風險超過輕度超重人群，而消瘦人群(BMI<18.5>2)的總死亡率甚至超過一級肥胖患者，因此，需要強調維持正常BMI的重要性，提醒BMI正常的健康人勿盲目跟風減肥。(4)代謝正常的肥胖人群發生不良事件的概率低于伴代謝異常的肥胖人群[11,12]和正常BMI人群[13]，但該人群占比較低，難以改變肥胖總人群的生存趨勢，因此，本現象無法在此項研究中體現。我們認為，如果這項研究能將人群再根據有無代謝異常或病因進行分組，分析肥胖的危害和全因死亡風險，可能會對臨床更具指導意義。2014年1篇涵蓋10項研究，納入92 986例研究對象的meta分析指出，心肺功能等代謝健康基礎決定了死亡風險，而非單純的BMI[14]。2016年另一項研究，在隨訪了29 257名成人平均10.8年后，分析發現如果調整人群的心肺功能和運動耐力等因素，BMI則與全因死亡風險呈現負相關，可以理解為在代謝和心肺功能健康的前提下，BMI增大甚至降低了人群死亡風險[4]。今年《JAMA》肥胖專欄'viewpoint'的1篇文章也提到，之所以人們仍在爭論到底是關注肥胖本身，還是肥胖患者的心肺功能、代謝基礎及體能儲備等更重要，是因為目前大部分聚焦肥胖結局的研究，并未真正考慮到或準確測量研究對象的心肺健康狀況及代謝基礎[13]。但這些'肥胖悖論'并不是建議人們忽視BMI或者提倡肥胖，而是指出肥胖的治療不應只著眼于單純減重[61,62]。同年發表在《Nature Reviews Endocrinology》[11]的專評提出每個人都有不同的脂肪儲存能力或稱為脂肪閾[63]：脂肪閾是指脂肪組織有效儲存脂質的最大能力，由復雜的基因和表觀遺傳機制，以及維持能量代謝穩定的關鍵因素(環境)等共同決定。脂肪閾不同，脂肪器官的儲存功能和對外界卡路里負荷的適應性就不同，每個個體抑制異位脂肪沉積，或者降低有害脂肪對細胞組織的脂毒性(如胰島素抵抗、細胞凋亡以及炎癥反應)的能力也不同。有研究認為，2型糖尿病是由于機體的脂肪組織無法擴展儲存多余的熱量而導致的[64]。此外，基因和環境因素還可影響脂肪分布，而脂肪分布異常的肥胖患者更傾向于罹患糖尿病、高血壓和心臟病等疾病。有研究表明，腹部脂肪含量與心血管疾病和糖尿病風險呈顯著正相關，而下部量脂肪則是避免心血管疾病和糖尿病的保護因素[11,65]。MHO患者很可能就是通過脂肪的有效儲存(高脂肪閾)[63]或有利分布(如女性高臀圍，低腰臀比；男性全身脂肪均勻分布)[65]維持正常的代謝狀態，免于各種肥胖相關并發癥。這些研究提示我們，除了基因研究，干預脂肪分布也是肥胖治療的方向之一。因此，應建議將脂肪分布也納為臨床評判肥胖患者健康狀況的重要指標。2017年發表在《新英格蘭醫學雜志》[66]的研究通過長期的隨訪觀察(12年)，證實改善飲食質量可明顯降低人群的全因死亡率，飲食不當誘發的死亡風險絲毫不亞于血糖升高和肥胖等疾病。提示我們關于肥胖患者的飲食問題，不僅限于量的思考，飲食的成份和質量更值得關注。地中海飲食是目前公認的可改善代謝綜合征、有利于減重和減少腹部脂肪堆積的最佳飲食結構[67,68]。同年，發表在《Nature》的文章[17]從免疫學的角度提出了免疫-代謝失衡的概念，將免疫治療和抗炎治療引入了肥胖的診療范疇，指出營養-能量過剩可誘導機體應激產生代謝性炎癥反應，而過度炎癥會導致免疫-代謝失衡，促進機體衰老、異常分化和免疫代謝性疾病的發生，如肥胖、糖尿病、心腦血管疾病、腫瘤、神經退行性變和哮喘等。其中，肝細胞、脂肪細胞、胰島細胞和神經元等是免疫-代謝紊亂進程的主要執行者；巨噬細胞、樹突細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞和淋巴細胞等免疫細胞參與了炎癥的發生；細胞因子[如白細胞介素(IL)-1、IL-6等]、脂肪因子[如腫瘤壞死因子(TNF)等]和激素(如胰島素等)等在啟動炎性基因和調控炎癥過程中起了重要作用。因此，脂肪酸受體或Toll樣受體(The Toll-like receptors, TLRs)、胰島素受體和TNF受體等都可能是免疫代謝異常的干預靶點。臨床也已有抗TNF治療[69]或IL-1通路阻斷劑[70,71]改善胰島素敏感性和β細胞功能的研究，但此類研究不可舉一反三，并不是阻斷所有的炎癥因子就可以預防糖脂代謝異常。關于這個理論，目前還有許多機制尚不明確，如免疫代謝性炎癥的啟動機制以及機體炎癥由保護作用發展成有害作用的節點等。
綜上所述，科學的肥胖診療應定性(肥胖與否，有無并發癥)，定因(盡可能找出肥胖的真正病因，非專業醫師莫屬)，定方案(控制炎癥，糾正代謝，減輕體重)，肥胖治療效果的評估應著重于代謝異常是否改善，體重是否減輕，生活質量是否提高。在現代社會，基因、疾病、飲食不當、缺乏運動、生活和工作壓力等誘發的機體炎癥，最終導致免疫-代謝失衡使機體喪失了對外界壓力的適應和抵抗能力是影響人類健康的主要原因，而糖尿病、肥胖等是這些不良因素共同作用的后果。因此，改變人類健康的根本出路是教育普及，合理飲食，適當運動，減少壓力，保護環境，順應自然。
參考文獻 （略）
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