各位觀眾，大家好！我是來自浙大醫院精神衛生中心的胡少華，非常高興能夠在“腸·道”這個平臺和大家見面。
大家都知道，心身健康非常的重要。在我們人的一生當中，在我們的生命周期，無時無刻是沒有壓力的，我們每個人都可能在生活當中體會到，或者患有焦慮、抑郁、睡眠紊亂等心理問題。所以說，現在對于健康的關注，更多是關注人的心身健康。
今天，我想和大家來聊一聊精神疾病和腸道微生物之間的關系，以及腦腸軸在精神疾病當中的作用。
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微生物和我們共棲共存，人就是一個超級生物體，這些看不見摸不著的微生物，其實決定了我們的健康。
在過去的十年里，大量文獻也表明了這些微生物其實影響了我們各種疾病的發生。
腦-腸-微生物軸和神經精神疾病密切相關。
我們以前可能知道，腸道和我們的消化系統密切相關，但是其實腸道和我們的情緒、我們的精神狀態也是密不可分。
比如說，大家都有這種體會，當你工作壓力來臨的時候，當你面臨一次非常大的創傷的時候，你除了精神的焦慮以外，你的食欲下降，你的胃腸功能出現紊亂，你甚至出現便秘或者說有干嘔，這些癥狀都會伴隨著你情緒的變化，而有一些動態的改變。
腸道微生物可以通過它的代謝產物，通過它合成的一些前體免疫因子，影響到我們的這些應激系統。
腦腸之間存在著一種雙向的作用的調控，它包括了五個部分。
第一個就是，腦腸之間本身就存在著一個神經解剖結構。
我們腸壁上面有很多的腸神經，它們可以把我們腸道的消化、吸收、免疫的信息，通過腸神經上行到我們大腦的內臟中樞——丘腦，所以大腦可以接受到我們腸道的很多信號。
同時，我們大腦作為機體的中樞，也可以通過副交感神經——迷走神經去影響我們的腸道的功能。當迷走亢進的時候，我們腸蠕動增快，當我們交感神經興奮的時候，腸蠕動減慢。
第二個，腦腸之間非常重要的一個通路是HPA軸，即下丘腦-垂體-腎上腺軸，這是人體的一個應激系統。
當我們機體遇到危險的時候，HPA軸亢進、皮質醇分泌增高，機體就會面臨著兩種選擇：fight or flight，戰斗或者逃跑。
皮質醇的釋放也會影響到我們腸道的一種應激反應，就是神經免疫系統的激活，它就會使得腸壁的T細胞釋放大量的促炎因子，產生一些炎癥因子的釋放，通過我們的血腦屏障，繼而去影響我們大腦的一些應激反應。
所以說，內分泌的HPA軸和神經免疫的調控之間存在著密切的關系。
同時，腦腸之間還有一個非常重要的物質，就是腸道細菌的代謝產物。腸道微生物還會產生很多影響我們大腦功能的神經遞質，比如大家非常熟悉的5-羥色胺、色氨酸、多巴胺、γ-GABA這些抑制性的神經元。
就舉5-羥色胺這個例子來說， 5-羥色胺和我們的情緒、睡眠、性欲、食欲、生物節律的調節密不可分。
5-羥色胺很多都是靠我們腸道細菌合成的，所以說，腸道細菌的代謝產物可以直接影響到我們大腦的神經遞質的功能。
最后，就是腦腸軸的天然屏障——一個是血腦屏障，一個是腸黏膜屏障。當這兩個屏障受到應激或者理化因素的侵襲，比如說病毒的感染，就會導致血腦屏障通透性的增加，甚至腸黏膜屏障的破損。
這個時候就會導致大量的炎癥因子的釋放，促炎因子就會進入到我們大腦，可以導致情緒的抑郁，也可以導致大腦的一些疾病，導致腸道的一些癥狀。
所以說，這個五個部分構成了我們腦腸軸之間的非常重要的五個部分。
越來越多的科學證據表明，腦腸軸可能參與了我們很多精神和神經系統疾病的發病，比如說大家知道的抑郁癥、焦慮癥，一些神經發育性的疾病，比如說像孤獨癥，包括還有一些自殘性的精神疾病，像精神分裂癥。
還有阿爾茨海默病，大家知道，老年癡呆（阿爾茲海默病）目前是臨床面臨的非常具有挑戰性的一個比較重要的疾病，目前沒有非常好的治愈的藥物。
這些神經、精神疾病都被發現和腦腸軸的紊亂存在著密切的關系。
那么，下面來看一下主要精神疾病和腸道微生物之間關系的研究現狀是如何。
首先不得不說抑郁癥。
據世界衛生組織估計，到2020年的時候，抑郁癥可能會超過腫瘤，成為影響到我們疾病健康負擔的第一位的疾病。
在《Lancet Psychiatry》今年（2019年）的3月份的期刊當中，北京大學的黃悅勤教授公布了中國最新的流行病學的調查，這當中焦慮和抑郁是排名前兩位，成為影響中國人群心身健康最主要的疾病。
抑郁癥的人群終生患病率大概是5.8%，也就是100個人里面有約6個人，這一生當中可能會遭受到抑郁癥的困擾。
而且抑郁是一個影響周圍人群的公共衛生問題，一個人患病可能會影響平均6個周圍人的生活質量，更多的是給病人自身帶來的痛苦。
早期的一些研究發現，抑郁癥病人在發病的時候，其實他的腸道菌群已經出現了一些顯著性的改變。比如說，有研究就發現了抑郁癥病人在抑郁發作的時候，腸桿菌和普氏糞桿菌的水平下降。
而且這些細菌表達的豐度和他的抑郁的嚴重性成一個負相關，所以說，這種腸道菌群的聚集可能會影響到他整個疾病的變化和病程。
我們國內的學者也做了中國人群的一些抑郁癥的調查，在橫斷面研究當中也發現了中國抑郁癥病人在抑郁發作的時候，表現為厚壁菌門放線菌門以及擬桿菌門的這種表達的改變。
如果把抑郁癥病人的糞菌移植到抗生素干預的類無菌小鼠當中，通過“強迫游泳”的這個動物模型，就可以發現，移植了抑郁癥患者人群的糞菌的老鼠，漂浮在水面的時間會延長，說明它出現了類抑郁樣的一種行為表現。
同時，如果給予這些抑郁的老鼠抗抑郁的治療以后，就能夠去逆轉它的抑郁樣的行為。
講完了抑郁癥，我還要講另外一個疾病，就是精神分裂癥。
100年以前，人群中主要影響健康的三大疾病——一個是麻風病，一個是結核，第三個是以精神分裂癥為主的主要的精神疾病。
100年過去了，前兩個傳染性疾病已經被克服、被戰勝，但是以精神分裂癥為主的精神疾病，到目前為止病因還不清楚。也不能從機制當中真正地去治愈這些精神疾病，一旦發病，可能對于病人本人和家庭來說都是災難性的。
精神分裂癥是目前精神疾病當中致殘率最高的一個精神疾病。精神分裂癥的病人，他的口內會有一些特殊的口臭。
你會說他是因為日常生活料理能力的下降、刷牙的減少，或者說衛生習慣的減少而導致，但其實現在發現，精神分裂癥病人在發病以后，他的口腔的微生物就跟健康人不一樣，所以他的口內會發出一些特殊的、和疾病相關的口味。
另外也發現，他的口腔內的乳酸桿菌和噬菌體的基因，他的基因組學也會存在著不一樣的一些表現。
國內就有學者探求腸道微生物在精神分裂癥當中的機制，他們通過人體學和動物學當中兩方面來進行研究。
這是重慶大學謝鵬教授的團隊做的研究。他們通過16S測序，發現精神分裂癥的病人在疾病發生的時候，存在著腸道菌群多樣性的下降。
通過圖片當中講到的5個菌，可以構建一個分類器，能夠把精神分裂癥和健康人進行很好地區分，AUC（曲線下面積）達0.769。
而且，把精神分裂癥病人的糞菌移植到抗生素干預的類無菌小鼠以后，老鼠會出現行為的異常，甚至會出現空間認知能力的下降。
他們的研究團隊發現，腸道微生物可能通過谷氨酸的代謝通路的異常以及通過腦腸軸的機制，去影響精神分裂癥的發病。
西安交大的馬現倉教授也做了類似的研究，他是通過其他的一個神經通路來研究精神分裂癥。他也做了菌群移植，也發現移植了精神分裂癥病人糞菌的小鼠，出現了活動的亢進以及認知功能，特別是學習能力的下降。
同樣，他研究了色氨酸系統。我們知道，色氨酸是合成5-羥色胺的前體，但是色氨酸在炎癥狀態的時候，它可能更多地不是合成5-羥色胺，而是轉化為犬尿氨酸，以及最后變成了犬尿喹啉酸。
這種有毒性的神經遞質，就會對海馬體的神經發生和神經可塑性造成不可逆的影響。
在移植以后的小鼠的前額葉，發現這些色氨酸的代謝產物的一些表達的異常。就是說，精神分裂癥的發病可能和色氨酸通路異常有關系，腦腸軸在精神分裂癥的發病當中起到一個很重要的作用。
第三個疾病，也是我自己感興趣的，就是雙相障礙（躁郁癥）。以前講到抑郁，可能就會想到抑郁癥，但是其實大家不知道還有一個叫躁郁癥。
大家都知道，有一個荷蘭的抽象派的畫家叫梵高。梵高就是一個雙相障礙的患者，他的一生當中，情緒就像我們幻燈片展示的一樣，時而低落、時而高漲、時而正常。
當低落的時候，他就覺得暗無天日、度日如年，但他情緒高漲的時候，就會自我評價增高，覺得有非常多的創造性的思維、旺盛的精力，覺得世界變得很美好。
當他抑郁發作的時候，他的自畫像完全是一種黑暗的風格。當他把自己的耳朵切傷了以后，他的自畫像其實是在他非自殺性自傷的一種抑郁發作的時候畫的。
當他躁狂的時候，他會用舌頭畫畫，非常Crazy（瘋狂）的那種創造性的思維。所以你看到他的向日葵，其實很多的時候是在他一個躁狂的時候所描述的一種狀態。
雙相障礙是目前被漏診、誤診最高的一個精神疾病，在人群當中患病率大概是4%。
更重要的是，雙相障礙的首發都是在我們青少年中。所以，現在很多青少年的孩子在壓力大的時候，都有非自殺性的自傷，會用刀片劃傷自己，手臂上面經常會有血痕，其實它是一種情緒的激越。
但是追溯原因，或者說在他疾病的自然過程當中，他可能都會出現一些輕躁狂的表現。所以說青少年抑郁發作當中，有很多的患者、患兒其實是雙相障礙。
像雙相障礙這樣一些疾病，其實在過去的研究當中也發現和我們的腸道菌群可能存在著密切的關系。
比如說，雙相抑郁或者雙相躁狂發作的時候，腸道微生物的多樣性的下降。這種下降，跟服用第二代抗精神病藥物或者我們稱為新型心境穩定劑的藥物有關，女性患者下降得尤其明顯。
而且腸道微生物的這種表達的豐度，可能和他的疾病的嚴重性、病程的長短、炎癥水平，包括一些代謝指標也有關系，用藥和非用藥之間也存在著差異，甚至腸道微生物的多樣性和我們的一些基因的轉錄也有關系。
也有小樣本的研究發現，用一些益生菌或益生元可以改善雙相病人的一些臨床的癥狀，甚至對他的認知和免疫系統的恢復都有幫助。
正是在這樣的一個背景下，在2015年，我自己的團隊就開始關注雙相障礙發病，重點就是腸道微生態在雙相障礙發病當中的作用。
最早我們只是用了qPCR這么一個簡易平臺，來關注在雙相抑郁發作的時候，腸道的10種優勢菌有沒有跟健康人有不一樣。
當時只是做一個探索性的研究，就非常有趣地發現了5種腸道優勢菌，包括普氏糞桿菌、腸桿菌、類桿菌等等這5種菌，在雙相抑郁發作的時候顯著升高。
而且，雙歧桿菌和腸桿菌的比值被稱為腸道定植抗力的B/E值，在肝硬化的病人當中，被認為是肝病的一個Biomark（生物標記物）。
在這個研究當中也發現，腸道定植抗力在情緒抑郁發作的時候也存在著顯著的下降，說明他的整個腸道的免疫系統都有下降。
另外，在治療之前，雙相抑郁發作的時候，外周血CD3+和CD8+這兩種T細胞的比例和腸桿菌的計數存在著一個相關性。那么，我們也發現抑郁相關的臨床評分，就是蒙哥馬利的抑郁評分嚴重性和雙歧桿菌計數成相關性治療。
之前我們還同時通過近紅外腦功能成像，在言語流暢性的認知測驗的時候來觀察雙相病人的認知損害，發現在抑郁發作的時候，這些雙相病人的額葉的激活功能都有下降，說明了認知都存在著一些明顯的下降。
在這個研究當中，我們也開創性地提出了一個腦腸平衡系數。
我們把額葉的激活功能和B/E值進行了比較，非常有趣地發現，它們之間的比值和外周血的CD3+這個免疫系統細胞免疫的水平是存在一個正相關，說明腦腸之間的一種關系確實和我們的細胞免疫存在著非常密切的關聯。
經過單藥的喹硫平300毫克固定計量的治療——對于雙相抑郁發作，國際上一線推薦就是喹硫平單藥治療——可以觀察到，我們熟知的一些益生菌，像乳酸桿菌、雙歧桿菌都有顯著的上升，而且他的B/E值也恢復了，額葉的腦激活功能也恢復了。
做了這個探索性研究，大大增強了我們在腦腸軸機制中對于雙相障礙的病理學研究的信心。我們又在另外一個獨立人群當中，通過新的方法——16S的測序來進行更深入地研究。
我們就納入了52例的雙相抑郁的病人，以及40多例的健康對照組。這些抑郁發作的病人，有男性有女性，有些是有雙相的家族史，有些是雙相Ⅰ型和雙相Ⅱ型。
Ⅰ型 Ⅱ型的最大的區別，就是看既往是否有過一次典型的躁狂發作——如果有過一次，那么就是雙相Ⅰ型，就是非常嚴重的雙相病人；如果只有輕躁狂，就是雙相Ⅱ型。
主要的研究發現，通過16S的腸道多樣性的測序分析就可以看到，雙相障礙抑郁發作的時候，患者的腸道的α多樣性顯著下降，經過喹硫平300毫克治療以后，并沒有使得這些雙相的病人的腸道多樣性恢復到正常。
這個過程中，我們也在討論中提到，一個月的治療時間可能比較短，或許這些藥物也會對腸道多樣性產生一定的影響。
同樣β多樣性的分析也顯示雙相病人和健康對照組在5個主坐標當中都有顯著差異性，而臨床疾病的亞型雙相Ⅰ型和Ⅱ型之間并沒有顯著的差別。
同樣在基線，治療前的雙相的病人主要的優勢菌和健康組還是有差別。
在雙相病人當中主要是擬桿菌門，而健康人主要是厚壁菌門。在雙相未治療的這些病人當中，產生丁酸的腸菌是顯著地下降，經過治療以后，腸道的菌的成分也出現了一些變化。
更重要的，我們通過30種腸道微生物構建了一個隨機森林模型，可以用于區分雙相病人和健康人，這是一個非常重要的結果。
因為我們知道，精神疾病的診斷目前是一個癥狀學診斷。很多的臨床疾病都有金標準，都有病理學診斷，或者說是病因學診斷，只有精神疾病還是癥狀學診斷，這是一個讓我們精神科大夫非常尷尬的局面。
精神癥狀存在著很多的不確定性，它并不是一個金標準。所以說，如果去構建一個基于客觀指標的輔助診斷系統，對于精神醫學的精準治療是非常重要的。
在這個研究當中可以看到， 30種腸道微生物構建的這個分類器的準確度可以達到81%以上。
同樣，通過10種腸道微生物，我們可以來預測雙相抑郁的病人對于喹硫平的療效的有效與無效。
我們更多的是通過一些抑郁的評分量表，減分率大于 50%以上認為是有效，小于50% 是無效。我們可以看到，這10種腸道微生物可以很好地預測雙相病人對于單藥喹硫平治療的有效率，它的準確度達到了93%。
另外也可以看到，這種特殊的腸道菌群的豐度和很多的臨床指標，比如說代謝的指標BMI指數，即我們的體重指數——因為很多雙相的病人都存在著肥胖的這么一個現象——包括雙相的病程長短、包括疾病的嚴重性都存在著關聯性。
所以說，從這些研究可以看到，抑郁癥、精神分裂癥和雙相障礙這些主要的精神疾病，和腸道微生物特別是腦腸軸之間存在著密切的關聯。
但是，很多的研究都是橫斷面研究，沒有長期縱向的隊列研究。所以說，我們只看到了有關聯性，但是它是原因還是結果，以及它背后的通路和生物學機制還不是很明確。
人類微生物組計劃已經進入了第二階段，從最早的橫斷面的Case-Control這樣一種單一的研究，只是去看一下腸道微生物的多樣性，一直到現在第二階段。
通過多組學——宿主基因GWAS的一些數據、代謝組學、蛋白組學以及宏基因組學這種交叉的一些組學的生物信息分析，以及在長的、自然的一個病程當中進行一個隊列的長期的隨訪——在一個生命周期當中，去觀察腸道菌群隨著疾病的狀態的改變而改變，更能夠去說明疾病的本質，以及更能夠去說明腸道微生物在疾病發病當中所起到的重要作用。
所以，在菌群的研究當中，目前呈現了三個重要的方向。
一個就是以多組學研究來研究炎癥性腸病；第二個通過多組學研究，來研究糖尿病前的這些健康人群如何發展為一個代謝性疾病；以及在我們生命周期當中，在出生之前，子宮內環境的菌群的變化，以及出生后胎兒的腸道菌群的動態的改變。
這是第二階段的人類微生物組計劃要去完成的非常重要的工作。
那么對于精神疾病來說，更多的展望，一個是希望有更多樣本。
一些標準化的腸道微生物研究，在研究當中受很多因素的影響，除了疾病本質、疾病的狀態，可能還和你的年齡、性別、飲食習慣包括你可能服用的一些藥物有關。
所以說，通過大樣本能夠更好地去控制這些影響因素，更能夠把疾病本質的一些東西更好地去研究。
以及，去優化一些臨床人口學的數據和臨床表型特征，更好地去反映他的疾病嚴重性的信息——發病的年齡、住院的次數、病程時間的長短以及患者目前和累積用的一些精神藥物的這些信息，在分析過程當中是非常重要的。
對于一些慢性的甚至是一些終身性的精神疾病，長期的隨訪尤其重要。
包括疾病的一些關鍵臨床表現，比如說自殺，能不能通過腸道菌群的day-to-day隨訪，每天去檢測他的腸道菌群，從而預測一個精神疾病中患者的自殺風險？這在臨床當中非常重要，長期的隊列研究對于精神疾病的研究非常重要。
還有菌群移植，通過動物糞菌的移植，更好地去模擬一些特殊的精神和行為的表型，同樣也能夠去揭示它的生物學的通路。更重要的，通過菌群的移植（FMT）這樣的一些臨床轉化，或許能夠給精神疾病的康復提供一些新的治療的手段。
最后和大家總結一下今天討論的內容。
腸道微生物和我們的大腦，和我們的情緒、認知行為存在著密切的關系，像抑郁癥、精神分裂癥、雙相障礙，目前已經被發現和腸道菌群存在著密切的關系。
腦腸軸在疾病的病理的機制過程當中起到一個非常重要的作用，但是現有的研究還是不夠的，因為它對機制的研究以及通路的研究，還不能夠很好地解釋腸道微生物如何去影響精神疾病的發病。
所以，未來在大樣本的隊列研究、菌群移植、多組學的分析以及臨床轉化當中，能夠更好地去深入這方面的領域，能夠為精神疾病的發病機制的揭示，以及臨床診療精準的優化提供更多的科學證據。
好，謝謝大家！
