VOICE OF NUTRITION
科研動(dòng)態(tài)·Vol. 39
朱惠蓮 Huilian Zhu
房愛萍 Aiping Fang
朱惠蓮，醫(yī)學(xué)博士, 教授，博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營(yíng)養(yǎng)學(xué)系系主任。兼任中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)常務(wù)理事，老年?duì)I養(yǎng)分會(huì)副主任委員。主要從事膳食營(yíng)養(yǎng)與健康關(guān)系的研究，在膳食營(yíng)養(yǎng)與慢性非傳染性疾病，如脂肪肝與肝癌、肌肉衰減綜合征、嬰幼兒營(yíng)養(yǎng)與生長(zhǎng)發(fā)育等領(lǐng)域進(jìn)行了大量的研究工作。主持7項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、1項(xiàng)國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃子課題，1項(xiàng)廣東省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、1項(xiàng)廣州市產(chǎn)學(xué)研重大專項(xiàng)以及幾十項(xiàng)省市自然科學(xué)基金、科技計(jì)劃項(xiàng)目以及行業(yè)和企業(yè)的課題。參與起草國(guó)家重要指南和共識(shí)， 如《中國(guó)居民膳食指南》、《中國(guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素推薦攝入量》。此外，也參與多項(xiàng)國(guó)家衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《老年人營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估》、《老年人膳食指導(dǎo)》的起草與制定。作為重要成員獲得多項(xiàng)國(guó)家級(jí)和省部級(jí)研究成果。在國(guó)際上重要的學(xué)術(shù)刊物Hepatology、Int J Cancer、J Clin Endocrinol Metab、Eur J Nutr、Cardiovasc Diabetol、Br J Nutr、J Nutr Biochem、Osteoporos Int、Int J Obe、Nutients等學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文100多篇。
引言
維生素D是一種脂溶性維生素，其生理功能包括骨骼效應(yīng)和骨骼外效應(yīng)。其骨骼外效應(yīng)的生物學(xué)作用廣泛，其中，在抗增殖、促分化、促凋亡、抗炎、抗血管生成及抑制浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等表現(xiàn)出抗腫瘤作用[1]。臨床上常用血漿或血清25-羥維生素D（25OHD）總水平來(lái)反映人體維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況[2]。盡管流行病學(xué)研究提示總25OHD水平與多種惡性腫瘤（如結(jié)直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等）預(yù)后有關(guān)[3-6]，但其與肝癌預(yù)后的關(guān)系尚不明確。
在循環(huán)中，25OHD以三種形式存在：與維生素D結(jié)合蛋白（DBP）緊密結(jié)合型（85%-90%）、與白蛋白松散結(jié)合型（10%-15%）和游離型（<1%），后兩者合稱生物可利用25OHD[7]，也是維生素D在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)作用的形式。在肝病狀態(tài)下，生物可利用的25OHD可能比傳統(tǒng)的總25OHD水平更能反映維生素D的生物學(xué)效應(yīng)[8]。但是，機(jī)體中不同形式的維生素D水平，包括總25OHD、游離和生物可利用的25OHD水平與肝癌患者的生存結(jié)局的關(guān)系并不明確。
最新發(fā)現(xiàn)
2019年11月2日，中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院朱惠蓮教授及其團(tuán)隊(duì)的房愛萍副教授等在《Hepatology》上發(fā)表了不同形式的血清25OHD水平與肝細(xì)胞癌（HCC）患者預(yù)后關(guān)系的最新研究[9]。該研究發(fā)現(xiàn)，新診斷為HCC的患者，其血清生物可利用25OHD濃度越高其生存率越高、生存時(shí)間越長(zhǎng)，但并沒有觀察到血清總25OHD水平與HCC患者的生存結(jié)局有關(guān)聯(lián)。
研究設(shè)計(jì)
該研究采用前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，研究對(duì)象為2013年9月至2017年2月納入“廣東肝癌隊(duì)列”研究的1031名新發(fā)HCC患者。在基線時(shí)，收集患者未接受抗腫瘤治療前的空腹靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法（ECLIA）測(cè)定血清總25OHD濃度，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清游離25OHD濃度。根據(jù)血清游離25OHD和白蛋白濃度及白蛋白與25OHD親和常數(shù)，計(jì)算血清生物可利用25OHD濃度。通過查閱醫(yī)療記錄、聯(lián)系親屬或搜索死亡登記數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)獲取患者的生存或死亡信息。末次結(jié)局確認(rèn)時(shí)間為2019年2月22日。研究結(jié)局為肝癌特異性生存期（LCSS）和總生存期（OS）。
研究結(jié)果
在1031名HCC患者中，男性占88.2%，診斷時(shí)的平均年齡為53.0±11.9歲。基線血清中總的、游離的、生物可利用的25OHD濃度分別為35.84±11.30 ng/mL、5.77±1.68 pg/mL和2.20±0.68 ng/mL。
經(jīng)過中位數(shù)726天（IQR：329-1133天）隨訪后，共發(fā)生430例死亡，其中393例死于HCC。在控制可能的混雜因素后，較高水平的血清生物可利用25OHD與較長(zhǎng)的LCSS（Q4 vs. Q1：HR=0.69，95% CI：0.51-0.93；P for trend=0.014）和OS（Q4 vs. Q1：HR=0.71，95% CI：0.53-0.94；P for trend=0.013）相關(guān)。進(jìn)一步分析未發(fā)現(xiàn)該關(guān)聯(lián)在性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、乙肝或丙肝病毒感染、腎功能、炎癥、BCLC分期和癌癥治療的不同分層間有顯著差異（P for interaction>0.05）。
未發(fā)現(xiàn)血清中游離或總的25OHD水平與LCSS或OS有顯著性關(guān)聯(lián)。
研究意義
該研究表明，較高的生物可利用的25OHD與HCC患者較好的生存結(jié)局有關(guān)，而總的25OHD水平與HCC患者的生存結(jié)局無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。這提示血清中生物可利用的25OHD對(duì)預(yù)測(cè)HCC預(yù)后可能更有價(jià)值。
本研究的局限性
僅檢測(cè)了基線血清25OHD。
不能排除殘余混雜因素的影響。
不能確定血清生物可利用25OHD水平與肝癌結(jié)局之間的因果關(guān)系。
盡管總樣本量較大，但在分層分析中某些層樣本量可能不足。
本研究?jī)H納入HCC患者，結(jié)果推廣到所有原發(fā)性肝癌患者有局限性。
研究對(duì)象均為中國(guó)人，將該研究結(jié)果應(yīng)用到其他種族人群時(shí)需謹(jǐn)慎。
科研動(dòng)態(tài)-即時(shí)采訪
感謝你們的科研分享并接受營(yíng)養(yǎng)青年會(huì)（ICNYSN）的即時(shí)采訪。請(qǐng)問目前已知有哪些膳食營(yíng)養(yǎng)因素與肝癌的發(fā)病和預(yù)后相關(guān)？
在食物和營(yíng)養(yǎng)素方面，既往的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)多攝入全谷物、蔬菜、白肉（尤其是魚和禽肉）、大豆、生大蒜、酸奶、咖啡、茶等食物以及膳食纖維、Omega-3多不飽和脂肪酸、錳、維生素A、胡蘿卜素、黃酮等營(yíng)養(yǎng)素可降低肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而攝入更多的紅肉（尤其是加工紅肉）、全脂乳、飽和脂肪、酒精、含糖飲料等可增加肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在膳食模式方面，以蔬菜為主的膳食模式、遵循美國(guó)膳食指南或中國(guó)膳食指南以及地中海膳食模式等健康膳食模式對(duì)肝癌有保護(hù)作用。此外，機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況不良，如血中維生素D、鋅、硒、膽堿、維生素B6和視黃醇等水平低，也會(huì)增加肝癌風(fēng)險(xiǎn)。
目前膳食營(yíng)養(yǎng)與肝癌預(yù)后的研究不多，包括我們的研究隊(duì)列在內(nèi)的少量研究提示一些功能性食品、支鏈氨基酸、葉酸、銅、維生素B12、維生素D等可能與肝癌預(yù)后有關(guān)。未來(lái)我們將利用廣東肝癌隊(duì)列，進(jìn)一步探索其他膳食營(yíng)養(yǎng)因素與肝癌預(yù)后的關(guān)系。
肝臟在維生素D代謝轉(zhuǎn)化過程中起著重要作用。在肝癌或肝病狀態(tài)下，維生素D的代謝通路是否受到影響？具體有哪些影響？
無(wú)論是膳食來(lái)源的或者皮膚合成的維生素D，都需要首先在肝臟25-羥化酶作用下生成25OHD，然后轉(zhuǎn)運(yùn)到腎臟，在1-羥化酶的作用下再次被羥化，形成活性形式的1,25(OH)2D。25OHD是血循環(huán)中維生素D存在的主要形式。既往研究發(fā)現(xiàn)，雖然非酒精性脂肪肝炎（NASH）和丙肝病毒感染（CHC）患者25-羥化酶的活性稍低于正常人群，但并不影響血清25OHD3濃度。然而，其他慢性肝病包括肝癌是否影響維生素D代謝通路還有待進(jìn)一步研究。
人體中的25OHD大部分與維生素D結(jié)合蛋白相結(jié)合。請(qǐng)問是否可能通過改變維生素D結(jié)合蛋白的結(jié)合活性來(lái)提高生物可利用25OHD的水平？
到目前為止，不少的研究都發(fā)現(xiàn)，生物可利用25OHD是比總25OHD能更好地反映維生素D生物學(xué)作用的標(biāo)志物。但是，循環(huán)中生物可利用25OHD受哪些因素的影響，目前并沒有見到相關(guān)的研究報(bào)道。因此，這是一個(gè)很好的研究假設(shè)，未來(lái)可以嘗試。
請(qǐng)問飲酒是否影響維生素D代謝和肝癌預(yù)后？
既往研究發(fā)現(xiàn)，酒精性肝病患者的血清25OHD水平低于健康對(duì)照人群，而低25OHD水平與肝損傷和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。此外，飲酒還增加非HBV和非HCV相關(guān)肝細(xì)胞癌患者肝切除后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。在本研究中，按照飲酒狀態(tài)將肝癌患者分為正在飲酒者、曾經(jīng)飲酒者和從不飲酒者，未發(fā)現(xiàn)飲酒狀態(tài)與生物可利用25OHD水平有關(guān)，也未發(fā)現(xiàn)不同飲酒狀態(tài)的肝癌患者生存狀況有顯著差異。未來(lái)還需要從飲酒量上來(lái)分析飲酒、維生素D代謝和肝癌預(yù)后之間的關(guān)系。
參考文獻(xiàn)
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