腸道菌群發(fā)揮廣泛調控作用的“重要武器”
——短鏈脂肪酸
供稿人：武志峰 整理編輯：謝許茵
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越來越多的證據表明腸道微生物群是宿主健康和腸道穩(wěn)態(tài)的關鍵因素。這是通過釋放短鏈脂肪酸（Short chain fatty acids, SCFAs）來實現，SCFAs是特定結腸厭氧菌發(fā)酵膳食纖維和抗性淀粉后產生的主要細菌代謝產物，主要包括乙酸、丙酸和丁酸。
SCFAs的形成是飲食與腸道菌群在腸腔環(huán)境中復雜相互作用的結果(Morrison et al, 2016)。SCFAs是介導飲食、腸道微生物群和宿主之間相互作用的信號分子，在機體的免疫、代謝和內分泌等方面有重要作用(Boets et al, 2016)。
01
SCFAs的產生
SCFAs可以通過機體內肝臟代謝產生，但其主要生成部位是結腸，健康機體中SCFA濃度最高的部位是近端結腸(Tan et al, 2014)。SCFAs的產生是大腸腸腔內發(fā)生的發(fā)酵反應，產生SCFAs的菌主要包括厭氧類桿菌、雙歧桿菌、真細菌、鏈球菌和乳酸桿菌(Layden et al, 2013)(見表1)，發(fā)酵的底物是不可消化糖，包括不可消化多糖(NSP)和抗性淀粉(RS)。此外，支鏈氨基酸纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸分解代謝過程中可以產生少量異丁酸和異戊酸，乳酸或乙醇等微生物群中的發(fā)酵中間產物也可以代謝為SCFAs(Macfarlane et al, 2003)。
研究發(fā)現，無菌小鼠腸道的總SCFAs濃度大約為常規(guī)小鼠的1/100，丁酸濃度甚至相差了5000倍(Torgeir et al, 1986)。正常機體結腸中乙酸、丙酸和丁酸的摩爾比為60:25:15 (Tazoe et al, 2008)，比例會隨著機體健康狀況和營養(yǎng)水平不同。腸道微生物產生SCFAs的主要途徑是糖酵解途徑(趙懷寶等，2016)。乙酸是機體濃度最高的SCFAs，是碳水化合物和脂肪代謝途徑的中心，Miller等用放射性同位素分析表明，細菌產生乙酸的主要途徑是Wood–Ljungdahl通路；丙酸是奇鏈脂肪酸代謝的中心代謝物，通常由二氧化碳的固定途徑生成；丁酸是多個專性厭氧菌縮合乙酰基輔酶A形成的(Miller et al,1996)。
除了腸道發(fā)酵外，細胞代謝，特別是脂肪酸氧化也可以產生SCFAs。腸內生成的SCFAs被稱為SCFAs的外源性生成，而細胞代謝過程中產生的SCFAs則被稱為內源性生成(Pouteau et al,2003)。
02
SCFAs的轉運和信號轉導
大多數SCFAs是在腸道產生和利用的，如果不被結腸細胞代謝，SCFAs就會通過肝臟和門靜脈系統(tǒng)從腸道釋放出來。SCFAs產生以后迅速被盲腸和結腸吸收，只有5-10%通過糞便排出。SCFAs的攝取與水的運輸有關，在遠端比近端高，一旦被吸收，它們主要在三個部位代謝：
a) 腸上皮細胞以丁酸為主要底物產生能量；
b) 肝細胞攝取SCFAs以促進糖異生，50-70%的乙酸在肝臟被吸收；
c) 剩余乙酸用于肌細胞氧化產生能量。
腸道有少量SCFAs以結合形式存在，可以直接穿過上皮屏障。但大多數以離子狀態(tài)存在，需要專門的轉運蛋白才能吸收。SCFAs穿過腸上皮粘膜涉及由兩個受體介導的主動轉運：單羧酸鹽轉運蛋白1（MCT-1）和鈉偶聯的單羧酸鹽轉運蛋白1（SMCT-1）受體。MCT-1和SMCT-1均在結腸細胞以及整個胃腸道（包括小腸和盲腸）上高度表達(Iwanaga et al, 2006)。此外，MCT-1在淋巴細胞上也高度表達，SMCT-1在腎臟和甲狀腺上表達。SMCT-1與SCFAs結合的親和力丁酸＞丙酸＞乙酸(Halestrap et al,2012)。
SCFAs調節(jié)宿主生物反應的能力取決于兩種主要機制。第一種是直接抑制組蛋白脫乙酰基酶HDACs調節(jié)基因表達。第二種是通過G蛋白偶聯受體（GPCRs）傳遞信號。由SCFAs激活的主要GPCR是GPR41、GPR43和GPR109A。
03
SCFAs的生理功能
SCFAs可以調節(jié)多個系統(tǒng)的功能，如腸道、神經、內分泌和血液系統(tǒng)。大量的證據表明SCFAs在在維持腸道健康、預防和改善包括癌癥在內的多種非傳染性疾病方面發(fā)揮了重要作用(Raman et al, 2016 ) (圖1)。
圖1: SCFAs的健康作用(Raman et al, 2016 )
3.1 提供能量和調節(jié)電解質
細菌發(fā)酵產生的乙酸是宿主能量的重要來源，提供人體日總能量的約10%；丙酸經血液吸收后在肝臟中分解代謝，參與丙酮酸逆轉化為葡萄糖的過程，同時可能抑制脂肪的合成；丁酸主要被上皮細胞利用, 是上皮細胞的主要能量來源。
丁酸是促進結腸健康和完整性的關鍵物質，是大腸菌群主要的代謝底物，為其增殖和分化提供至少60-70%的能量需求(Suzuki et al, 2008)。因此，缺乏SCFAs的無菌小鼠的結腸腺細胞高度缺乏能量，表現為線粒體中參與脂肪酸代謝的關鍵酶的表達降低 (Tazoe et al, 2008)。無菌小鼠的結腸細胞中添加丁酸可以使這一缺陷正常化(Donohoe et al, 2011)。
腸道內的SCFAs除了作為結腸細胞的主要能量來源外，還具有指示結腸運動、結腸血流、胃腸道pH值等多種生理功能，可影響電解質和營養(yǎng)物質的攝取和吸收(Tazoe et al, 2008)。SCFAs 還可促進腸道對Na+、水的吸收，抑制Cl-的分泌，參與腸道水電解質調節(jié)，維持機體水電解質平衡，減少腸道電解質相關的腹瀉(蒙丹麗等，2018)。
3.2 抗炎和抗腫瘤作用
SCFAs通過調節(jié)免疫細胞趨化性、活性氧（ROS）釋放以及細胞因子釋放而具有抗炎功能(Sun M et al, 2016)。研究表明，SCFAs可調節(jié)腸道Treg細胞的數量和功能發(fā)揮抗炎作用(Smith et al, 2013)。丁酸通過抑制人單核細胞IL-12和上調IL-10的產生而發(fā)揮抗炎作用。SCFAs可以抑制巨噬細胞和中性粒細胞釋放促炎細胞因子。乙酸通過激活GPR43促進小鼠中性粒細胞釋放ROS(Maslowski et al，2009)。臨床研究證明丁酸鹽在炎癥部位具有直接抗炎作用(Morrison et al, 2016)。
丁酸與人類多種腫瘤細胞系的抗癌活性有關，丁酸激活人結腸癌細胞上的GPR109A與細胞凋亡有關，通過誘導細胞凋亡直接抑制結腸癌的生長，也可能通過增加MCT-1表達并隨后增加丁酸向細胞內轉移而間接起作用。丁酸轉運蛋白SMCT-1在結腸癌細胞中下調，說明其表達對結腸癌細胞的抗腫瘤功能至關重要。
即使SCFAs對癌癥抵抗的機制還不完全清楚，但人們普遍認為攝入纖維可以降低癌癥的風險，尤其是結直腸癌。分析表明，谷類食物的攝入可以降低結直腸癌的風險(Aune et al，2011)。
3.3 提高腸上皮屏障功能
腸粘膜屏障具備良好的完整性與適當的通透性是腸道健康的結構基礎。腸道屏障損傷導致的腸漏現象被證實與糖尿病、肥胖、炎癥性腸病和哮喘等疾病有關，而腸道通透性與 SCFAs的含量相關。
SCFAs作為腸上皮細胞的主要能量來源，可促進上皮細胞增殖和分化，減少細胞凋亡，維持腸黏膜機械屏障 (蒙丹麗等, 2018)；還可以促進黏蛋白的分泌，潤滑腸道，減少致病菌在腸道黏膜上的黏附；此外，SCFAs可增加腸道跨上皮電阻，減少腸粘膜通透性，增強腸道的化學屏障功能(張惠華等, 2019)。給仔豬灌胃高濃度SCFAs，可通過改善腸道形態(tài)、減少細胞凋亡、維持腸屏障功能等途徑促進仔豬腸道發(fā)育(Diao et al, 2019; Kotunia et al, 2004)。
3.4 SCFAs的抗菌活性
中、短鏈脂肪酸等游離脂肪酸具有廣譜的抗菌活性。丙酸常作為抗菌添加劑用于食品，丁酸添加到飼料中降低了禽類的沙門氏菌感染(Fernandez et al, 2009)。
SCFAs是腸道內的主要陰離子，可降低腸道內的pH值，促進腸道內益生菌的生長和增殖，抑制特定病原菌的繁殖。此外，丙酸和乙酸還可以通過促進宿主抗菌肽的釋放發(fā)揮抗菌作用(Fukuda et al, 2012)。
3.5 刺激激素分泌
SCFAs能刺激大鼠和小鼠釋放類胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和酪酪肽(PYY) (Psichas et al, 2015)。
GLP-1可以促進機體分泌胰島素并增強機體對胰島素的敏感性，可抑制胃排空，減少腸蠕動；PYY可以調節(jié)腸道運動減緩胃排空, 提升飽腹感, 減少機體攝入食物。SCFAs通過促進腸上皮腺細胞PYY和GLP-1的合成和分泌抑制食欲和能量攝入(Delzenne et al, 2005; Chambers et al, 2014; Byrne et al, 2015)。脂肪細胞上的GPR43與SCFAs結合后促使細胞分泌瘦素, 瘦素使機體攝食減少, 能量釋放增加, 脂肪細胞合成減弱(王璐璇等，2017)。
此外，SCFAs可調節(jié)性激素的分泌，實驗表明SCFAs通過GPR41和GPR43介導的cAMP-PKA通路影響豬卵巢顆粒細胞的孕酮和雌二醇的合成與分泌(李夢嬌, 2015)。
3.6 其他功能
SCFAs還在機體許多其他組織發(fā)揮重要功能。
調控血壓：研究表明，腸道微生物調控血壓的機制之一是通過SCFAs發(fā)揮作用。SCFAs在血壓調節(jié)中的作用涉及兩個受體：GPR41和Olfr78。這兩個受體在血壓調節(jié)中呈現相反的作用：Olfr78敲除的小鼠為低血壓，而GPR41敲除的小鼠為高血壓(Pluznick, 2017)。
對神經系統(tǒng)的作用：SCFAs可以降低機體壓力和焦慮樣行為(Marcel et al, 2018)。
促進骨骼生長：SCFAs誘導激素胰島素樣生長因子1（IGF-1），促進骨骼生長和重塑(Yan et al, 2016)；補充乙酸可誘導腓腸肌糖原儲存，減少糖酵解，表明SCFAs可增強骨骼肌糖原的充盈(Hu et al, 2016)。
04
SCFAs與疾病研究進展
4.1 腸道疾病
炎癥性腸病(IBD)是一種與腸道微生物失調緊密相關的疾病，包括克羅恩病(UC)和潰瘍性結腸炎(CD)。IBD患者在腸粘膜和糞便中產SCFAs的菌顯著降低，SCFAs的實際水平也低于健康對照組。使用益生元或益生菌對IBD患者腸道微生物群進行調節(jié)可以有效緩解癥狀(Daniela et al, 2019)。
結直腸癌(CRC)發(fā)病與腸道菌群結構變化和SCFAs的減少有關(Wang et al,2019)。CRC細胞對SCFAs的敏感性比正常結腸上皮細胞高，表明SCFAs在細胞內穩(wěn)態(tài)中起重要作用。SCFAs誘導的正常細胞和癌細胞生長代謝差異可被用來抑制CRC中的腫瘤生長。因此，靶向調節(jié)SCFAs的產生，調節(jié)細菌生態(tài)，激活有效的抗癌作用，這可能是CRC未來有效的治療方法。
4.2 代謝相關疾病
SCFAs在能量代謝中的重要性突出了其作為預防和對抗代謝紊亂及其相關疾病（如肥胖和Ⅱ型糖尿病）的營養(yǎng)靶點的潛力。
肥胖患者糞便中SCFAs總量較體質量正常者高且各種SCFAs比例改變，研究顯示超重人群長期服用丙酸鹽后體質量減輕，脂肪堆積減少。除了前述的調節(jié)激素分泌抑制食欲和能量攝入，SCFAs與GPR43結合還可使脂肪細胞凋亡, 降低脂肪堆積。
除了對體重和脂肪的預防作用外，SCFAs還可以減輕胰島素抵抗作用。實驗表明，小鼠丁酸處理后可降低空腹血糖和胰島素水平，并提高胰島素敏感性，其作用是通過抑制HDACs介導的(Sean et al, 2017)。
4.3 精神疾病
近些年來對精神疾病的研究表明，微生物群具有調節(jié)情緒行為的能力，腦-腸-微生物軸(Brain-Gut-Microbiome Axis, BGM)表明對微生物及其代謝產物的調控可以有效改善和預防精神疾病(Martin et al, 2018)。
腸道內游離的SCFAs可以通過單羧酸轉運蛋白穿過血腦屏障，這使得SCFAs可以作為信號分子將腸道狀態(tài)傳遞給大腦(Hu et al, 2016)。研究表明，小鼠補充丁酸可以促進腦內海馬神經的發(fā)生和延長(Kundu et al, 2019)，還可以緩解心理社會壓力引起的生理和行為改變(Marcel et al, 2018)。
SCFAs直接或間接對阿爾茲海默癥、帕金森病以及自閉癥等神經系統(tǒng)疾病起作用。目前SCFAs在帕金森和自閉癥中的作用還存在爭議：在帕金森病動物模型中使用丁酸能改善運動損傷和多巴胺缺乏，但也有實驗表明SCFAs可能加重帕金森病相關癥狀(Sampson et al, 2016)。在阿爾茨海默病小鼠模型中，丁酸給藥可恢復記憶功能并增加與關聯學習相關的基因表達。此外，丁酸可以緩解抑郁癥患者的癥狀；在躁狂癥動物模型中，丁酸改善了動物行為亢進，逆轉了大鼠的抑郁和躁狂行為(Dalile et al, 2019)。
SCFAs通過不同的機制參與精神疾病的發(fā)生、發(fā)展。因此，對SCFAs的調控可能作為精神疾病治療的新方向。
05
小結和展望
SCFAs代表了飲食通過腸道菌群到宿主的主要碳通量，是疾病、營養(yǎng)和腸道菌群之間最重要的中間物質之一，它作為關鍵介質直接或間接在機體多個器官和組織中發(fā)揮著重要的生理作用（圖2）。
目前對SCFAs的研究揭示了其在機體代謝中的重要作用和針對各種相關疾病的治療潛力，人們普遍認為SCFAs對宿主的影響利大于弊，但在特定情況下SCFAs過高會危害宿主，所以SCFAs與宿主的相互作用關系還需進一步研究(Matteo& Serino, 2019)，尤其是與宿主基因的互作關系以及對相關疾病的具體作用機制，從而更有效地實現個體化治療或精準醫(yī)療。
圖2: SCFAs在腦、肌肉等組織細胞中發(fā)揮重要作用(Morrison et al, 2016)
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封面圖來源Thorburn et al. (2014)
