作者｜高文 何寅武 中國NASH新藥聯(lián)盟
近日，由悉尼大學(xué)Eslam教授、George教授以及弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)Sanyal教授代表國際脂肪肝專家小組在《Gastroenterology》線上公開發(fā)表了一篇有關(guān)更改NAFLD命名的建議。專家小組經(jīng)過兩輪Delphi投票，達成了以MAFLD取代NAFLD命名的共識，并在文章中討論了變更命名的依據(jù)、論證以及臨床實踐的進一步策略。上海交通大學(xué)范建高教授作為專家組中國成員參與了此項有益的重要事件。
國際專家組建議以“代謝相關(guān)脂肪性肝病（Metabolic associated fatty liver disease, MAFLD）”取代現(xiàn)有命名“非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）”，具體聲明如下：
建議命名由NAFLD改為MAFLD
MAFLD的診斷應(yīng)以代謝功能障礙為基礎(chǔ)
MAFLD可以與其它肝臟疾病共存
在MAFLD的命名及縮寫中不應(yīng)提及酒精
既有MAFLD又有酒精性肝病的患者是一個大量且重要的群體，需要進一步的研究和描述
MAFLD具有異質(zhì)性
在進行非侵入性纖維化評分和設(shè)計臨床試驗時必須對患者進行合適的分型
需要更多的研究來描述MAFLD疾病的全貌，并精準(zhǔn)定義疾病的亞型
詳細(xì)的患者分層并根據(jù)其發(fā)病機制來確定臨床試驗入排標(biāo)準(zhǔn)，可能會獲得更多有用信息和有意義的結(jié)果
為克服疾病異質(zhì)性的挑戰(zhàn)和獲得最佳的臨床療效，可能需要創(chuàng)新的臨床試驗設(shè)計和個性化的聯(lián)合治療方法
1980年，Ludwig和他的同事將沒有大量酒精攝入出現(xiàn)的脂肪性肝病定義為非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD），這類疾病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)一直應(yīng)用至今，未被重新討論。目前這種疾病的發(fā)病率已經(jīng)逐漸上升，全球有近10億人受到影響，對社會醫(yī)療和經(jīng)濟造成了重大影響。令人擔(dān)憂的是，越來越多的兒童和青少年被診斷出NAFLD，并可能伴有與NAFLD密切相關(guān)的肝臟和心血管并發(fā)癥及惡性腫瘤，這些都給個人、家庭以及醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。預(yù)計英國、法國、德國和意大利四個歐洲國家由NAFLD直接導(dǎo)致的年醫(yī)療費用將超過350億歐元，美國將超過1000億美元。迄今為止，大部分NAFLD治療藥物的2b期和3期臨床試驗未達到或勉強達到要求的組織學(xué)終點。多種藥物在開發(fā)過程中藥效不理想，部分反映了現(xiàn)階段對疾病和靶點定義的不準(zhǔn)確，也包括了對疾病異質(zhì)性理解的缺乏。
盡管這種疾病的發(fā)展趨勢驚人，但隨著對疾病認(rèn)識的不斷深入，對于疾病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)并沒有被更新。不同NAFLD患者疾病的主要驅(qū)動因素和共存的修飾物存在異質(zhì)性，這是藥物開發(fā)的重要障礙。脂肪性肝病的特征表現(xiàn)可能反映了驅(qū)動因素與多系統(tǒng)之間復(fù)雜的相互作用及影響，因此，只有基于個體的差異和遺傳背景，精確靶向這些疾病不同驅(qū)動因素才能達到理想的治療效果。然而，目前大部分臨床受試者招募都是基于肝臟組織學(xué)分級和分期，許多不同致病原因可以導(dǎo)致相同的組織表型，因此缺乏對于主要致病原因的剖析和考慮，這是現(xiàn)階段臨床研究的一個關(guān)鍵問題。同時，研究藥物的應(yīng)答率大多在20%~40%之間，僅與安慰劑相差10%~20%，因此在處理這種異質(zhì)化的肝病時采用“一刀切”或者統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)是不合適的。
從患者的角度來看，“非酒精性脂肪性肝病”不僅包括了帶有貶義的“非”字，同時引入了“酒精性”的描述可能會將責(zé)任推到患者身上，暗示他們是造成這種情況的“元兇”，這也意味著治療必須完全掌握在患者手中。正如大家所知，代謝相關(guān)并發(fā)癥是最終導(dǎo)致死亡的一個主要原因，對政府和資源分配者如何應(yīng)對是一個巨大挑戰(zhàn)。為了更好理解和推動該疾病研究和治療需求，歐洲肝病患者協(xié)會（the European Liver Patient’s Association, ELPA）在2018年與歐盟委員會組織的一次會議中已經(jīng)強調(diào)了該疾病命名法的修訂需求。
作為應(yīng)對挑戰(zhàn)的第一步，重新修訂該疾病的命名和定義至關(guān)重要。在前期研究成果中作者曾呼吁在脂肪性肝病命名不準(zhǔn)確的問題上能夠達成共識，最近也有一些專家表示了關(guān)注。本文綜述了國際脂肪肝專家有關(guān)的研究成果，系統(tǒng)分析了風(fēng)險預(yù)測信息和該病的流行病學(xué)資料，旨在為變更命名提供背景和依據(jù)。作者建議以投票的形式確定新的疾病命名方法。
代謝相關(guān)脂肪性肝病是一種復(fù)雜和具備不同病因的異質(zhì)性表型，疾病的嚴(yán)重程度和自然病史呈多階段體現(xiàn)。代謝相關(guān)脂肪性肝病的臨床表現(xiàn)和病程的異質(zhì)性可能受多種因素的影響，這其中包括年齡、性別、種族、飲酒、膳食攝入、腸道菌群、遺傳易感性和代謝狀態(tài)等。這些不同因素之間相互作用最終導(dǎo)致獨特的臨床表現(xiàn)和病程。代謝相關(guān)脂肪性肝病的異質(zhì)性對于其無創(chuàng)診斷、新藥開發(fā)等方面產(chǎn)生很大不利影響，其中包括纖維化無創(chuàng)評估、相關(guān)動物模型的開發(fā)、臨床試驗的設(shè)計和治療方法的使用。
根據(jù)上述代謝性肝病異質(zhì)性和其它影響因素，專家小組提出重新命名的四個方面依據(jù)：
（1）NAFLD被描述為一種“排除之外”的狀態(tài)，代表它只在排除其他原因?qū)е碌闹靖吻闆r下才存在。然而，隨著對疾病認(rèn)知的深入，這顯然是一種需要用“包含之內(nèi)”而不是“排除之外”來定義的疾病。人們認(rèn)識到NAFLD是可與病毒性肝炎、自身免疫性疾病、酒精攝入等疾病共存的，并且它們之間在疾病進展上有協(xié)同作用。脂肪性肝病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)需要反映這一新認(rèn)知。
（2）關(guān)于酒精攝入量的安全界限仍然存在爭議。部分觀點提出的滿足NAFLD的診斷必須為零或接近零飲酒顯然不切實際。酒精攝入調(diào)查也存在重大的方法學(xué)挑戰(zhàn)，包括記錄飲酒前和飲酒后的情況、微量飲酒、患者少報和回憶偏差、以及在定義NAFLD患者“社交飲酒”和“狂飲”等術(shù)語方面存在顯著的差異。因此，將代謝相關(guān)脂肪性肝病在名稱里與酒精字樣聯(lián)系起來是有問題的。現(xiàn)階段迫切需要鑒別同時存在的代謝障礙和酒精相關(guān)肝病以便對其進行適當(dāng)?shù)闹委煟@一類型患者目前被排除在所有NASH臨床試驗之外。
（3）目前臨床上將患者簡單分為有NASH和無NASH，這種分類方法可能有一定的誤導(dǎo)性，代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝病一定程度上在特征和纖維化分級方面與其他慢性肝病相似，不應(yīng)該簡單的一分為二，至少應(yīng)從病理學(xué)角度來完善疾病的分類。
（4）脂肪性肝病的異質(zhì)性表明這類疾病不能以“一刀切”的治療方法來考慮或管理。缺乏對異質(zhì)性的考慮，不但會影響對脂肪肝不同表型自然病史的精確定義，影響臨床治療方案，還會削弱對疾病臨床研究的分析能力。基于這些原因，更新一個合適的命名也是探索疾病異質(zhì)性的重要一步。
根據(jù)上述情況，專家參與成員同意修訂和更新術(shù)語。在第一輪調(diào)查中，絕大部分受訪者認(rèn)為，“代謝”、“脂肪”和“肝臟”等描述詞應(yīng)以某種形式出現(xiàn)在名字中。最后投票支持采用代謝相關(guān)脂肪肝/脂肪性肝病（Metabolic Associated Fatty Liver ± Disease, MAFL/MAFLD），支持率72.4%。第二偏好為代謝性脂肪肝/脂肪性肝病（Metabolic Fatty Liver ± Disease, MEFL/MEFLD），支持率17.2%。因此，專家小組建議將“NAFLD”一詞從詞典中去除，以代謝相關(guān)脂肪性肝病“MAFLD”替代。術(shù)語MAFLD將概括這一疾病的多種亞型，并反映疾病的主要發(fā)病機制。值得注意的是，部分MAFLD患者同時患有其他肝病（如酒精性或病毒性肝炎），其自然病史可能與單純的代謝性脂肪肝患者有很大的不同。
對NAFLD/NASH的命名、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及缺乏對疾病異質(zhì)性和治療反應(yīng)的充分思考，是當(dāng)前研發(fā)有效治療方法的重要障礙。專家小組提出將NAFLD/NASH更名為MAFLD，更準(zhǔn)確反映了目前對代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病的認(rèn)識。鑒于現(xiàn)有認(rèn)知仍存在缺陷，作者提出了克服這些挑戰(zhàn)的新策略和方法。未來的研究將使我們能夠更進一步闡明MAFLD疾病的異質(zhì)性，從而設(shè)計出更合理的臨床方案和病人管理方案。作者也期望跟蹤最新命名對于臨床實踐和公共衛(wèi)生政策的影響。
附：原文圖表
脂肪肝的臨床表現(xiàn)和病程的異質(zhì)性受到多種因素的影響，包括年齡、性別、種族、酒精攝入量、飲食習(xí)慣、激素狀況、遺傳易感性和表觀遺傳因素、微生物群和代謝狀況。隨著時間的推移，在任何個體以及在隨后形成疾病表型和病程的個體中，各種因素的貢獻可能存在差異性影響。
代謝相關(guān)脂肪性肝病是一種復(fù)雜的表型，是由遺傳易感性、環(huán)境因素和代謝綜合征因素之間動態(tài)的相互作用形成。遺傳變異的效應(yīng)大小和主導(dǎo)的驅(qū)動因素會表現(xiàn)出顯著的個體間變異。例如，患者1的疾病主要由環(huán)境因素驅(qū)動，遺傳傾向的貢獻較小；在患者2中代謝綜合征是主要的驅(qū)動因素，而患者3的疾病是由遺傳因素驅(qū)動的，其他因素的貢獻有限。識別個體患者的主要驅(qū)動因素有助于精準(zhǔn)診療。
代謝相關(guān)脂肪性肝病患者的異質(zhì)性以及目前臨床試驗設(shè)計中對研究目標(biāo)的有限認(rèn)知，意味著需要有創(chuàng)新型試驗設(shè)計。為了克服臨床研究的這些挑戰(zhàn)，有人提出了傘型、籃子型和適應(yīng)型等臨床試驗設(shè)計方案。考慮到種族和地理區(qū)域的異質(zhì)性，重要的臨床試驗還應(yīng)考慮區(qū)域性分層或在不同地理區(qū)域進行單獨試驗。
MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease. Eslam M, Sanyal AJ, George J, on behalf of an international consensus panel. Gastroenterology, 2020 Feb, doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.11.312
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