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飲食膽固醇通過調節腸道菌群和代謝產物來驅動脂肪肝相關的肝癌

2020年7月，香港中文大學等單位的研究人員在《Gut》上發表了題為“Dietary cholesterol drives fatty liver- associated liver cancer by modulating gut microbiota and metabolites”的研究論文，闡述了膳食膽固醇在NAFLD–HCC發生中的作用及其相關的分子機制。

亮點概述：

· 高脂高膽固醇飲食（HFHC）自發并順序誘導脂肪肝，脂肪性肝炎，纖維化和NAFLD-HCC的發展，而高脂低膽固醇飲食僅引起雄性小鼠肝脂肪變性。

· 飲食膽固醇誘導的NAFLD-HCC的形成與腸道菌群失調有關。

· 在NAFLD-HCC中發現腸道細菌代謝物改變，包括血清牛磺膽酸（TCA）增加和3-吲哚丙酸（IPA）減少。

· 無菌小鼠灌胃HFHC喂養小鼠的糞便，表現出肝臟脂質積聚、炎癥和細胞增殖，與供體小鼠的現象一致。

· 抗膽固醇治療恢復了飲食膽固醇引起的腸道菌群失調，并完全阻止了NAFLD-HCC的形成。

研究背景

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是代謝綜合征的肝病表現，其涵蓋了從單純性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一系列肝臟病變。NASH可進展為肝硬化、晚期肝衰竭和肝細胞癌（HCC）。脂質毒性驅動NASH，纖維化/肝硬化，甚至HCC的發展。在肝脂質種類中，膽固醇被認為是NASH發展中的主要脂毒性分子。盡管飲食中膽固醇對NASH進展的作用已有報道，但長期膽固醇治療對自發性和進行性NAFLD-HCC發展的作用和致病基礎尚不清楚。

腸道菌群與其宿主具有共生關系，并通過代謝大腸中的飲食成分（包括膽固醇）提供營養和能量。幾項研究表明，腸道微生物組是一種環境因素，有助于NAFLD的發生及其向NAFLD-HCC的發展。微生物衍生的代謝物，例如膽汁酸、短鏈脂肪酸和三甲胺（trimethylamine），以及它們影響的信號傳導途徑，可能有助于NAFLD的發展。此外，飲食膽固醇對腸道菌群的影響也有報道。然而，腸道微生物群失調是否是飲食膽固醇誘導的NASH和NAFLD-HCC進展的原因或影響尚不清楚。

研究人員將高脂肪/高膽固醇（HFHC），高脂肪/低膽固醇（HFLC）或正常的食物（NC）飼喂C57BL / 6雄性幼鼠14個月，以確定飲食中膽固醇在脂肪變性、NASH、纖維化和隨后的NAFLD-HCC演變中的作用。結果發現，飲食中的膽固醇可以自發誘導NAFLD-HCC的形成。與NC喂養相比，HFHC喂養的小鼠體重、內臟脂肪、肝臟重量和肝體重比顯著增加, 此外，血清膽固醇、肝游離膽固醇和膽固醇酯、葡萄糖耐受不良和空腹胰島素也顯著增加。進一步檢查肝臟切片、細胞因子譜、肝氧化應激等發現，以HFHC喂養的小鼠的非HCC肝組織中形成了NASH和纖維化，而HFLC飲食僅引起雄性小鼠肝脂肪變性。

為了闡明由飲食膽固醇形成HCC之前NAFLD的進展，研究人員接著監測了飼喂HFHC的小鼠的血清谷丙轉氨酶（ALT），天門冬氨酸氨基轉移酶（AST），膽固醇，甲胎蛋白（AFP）和肝臟組織學變化。結果表明，用HFHC喂養的小鼠逐漸發展為脂肪變性，脂肪性肝炎，纖維化和NAFLD-HCC。

接著，研究人員對14個月齡的HFLC和HFHC喂養小鼠的糞便進行了16S rRNA基因測序, 探討腸道微生物群在調節飲食膽固醇誘導的NAFLD-HCC中的潛在作用。發現高膽固醇飲食導致腸道微生物群失調和微生物色氨酸代謝受損。微生物群組成在脂肪變性、脂肪性肝炎和HCC階段明顯聚集。Mucispirillum，脫硫弧菌屬（Desulfovibrio），厭氧棍狀菌屬（Anaerotruncus）和脫硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）依次增加；而雙歧桿菌（Bifidobacterium）和擬桿菌屬（Bacteroides）在用HFHC喂養的小鼠中耗竭，這在人類高膽固醇血癥患者中得到證實。

為了揭示與腸道微生物組有關的代謝表型，這些表型可能與膽固醇誘導的NAFLD–HCC有關，研究人員隨后通過液相色譜-質譜（LC-MS）代謝組學分析法對HFHC喂養和HFLC喂養的小鼠的血清進行了代謝分析。發現飲食中膽固醇引起的腸道細菌代謝物改變包括牛磺膽酸（TCA）增加和3-吲哚丙酸（IPA）減少。IPA抑制膽固醇誘導的脂質積累和細胞增殖，而TCA加重膽固醇誘導的甘油三酯在人正常永生化肝細胞系中的積累。表明膽固醇通過調節宿主血清代謝產物，至少部分地通過增加TCA和降低IPA來促進NASH-HCC進程。

接著，研究人員通過糞便微生物群移植（FMT）評估了膽固醇調節的微生物群在NAFLD-HCC中的直接作用，將喂食不同飲食的小鼠的糞便移植到無菌小鼠中。接收移植的小鼠表現出肝臟脂質積聚、炎癥和細胞增殖，與供體小鼠的現象一致，表明飲食中膽固醇調節的菌群通過誘導代謝物改變來促進NAFLD和肝細胞增殖，從而有助于膽固醇誘導的NAFLD-HCC的形成。

最后，研究人員用降低膽固醇的藥物阿托伐他汀（Atorvastatin）施用于HFHC喂養的小鼠。發現其可恢復膽固醇誘導的腸道菌群失調，并完全阻止NAFLD-HCC的發展。

總之，這項研究首次表明，長期高膽固醇飲食通過調節腸道微生物群，誘導雄性小鼠自發性和漸進性NAFLD-HCC的發展。膽固醇通過腸道菌群的改變誘導TCA增加和IPA降低，從而促進脂質積累和肝細胞增殖，導致NAFLD-HCC的發展。抗膽固醇治療完全消除了飲食膽固醇誘導的NAFLD-HCC的形成。這項研究強調膽固醇抑制和控制腸道菌群及其相關代謝產物可能代表預防NAFLD-HCC的有效策略。

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