文章來源： 中華精神科雜志,2019,52(2): 149-154
作者：劉婧 徐文錦 洪青曉 劉惠芬
藥物成癮是一種慢性和復發性的腦部疾病。長期藥物濫用影響腦部諸多神經系統，尤其是與獎賞、動機、學習記憶和自控等行為有關的神經環路，導致強烈、不可控的藥物渴求和與之相關的強迫性覓藥行為。γ-氨基丁酸（γ-amino-butylic acid，GABA）能系統是腦內主要中樞神經系統，參與生物體多種生理功能，其功能失調可能與精神分裂癥、抑郁癥、癲癇、癡呆及其他記憶障礙等神經精神疾病有關。目前越來越多的研究表明，GABA能系統在藥物成癮和復吸過程中有重要作用，其不僅可以調節多巴胺系統還可以調節谷氨酸能系統功能。本文中較系統地闡述了GABA能系統在藥物成癮過程中的作用研究進展，為臨床藥物成癮和復吸的治療提供重要的理論依據和新思路。
藥物成癮是一種慢性和復發性的腦部疾病。長期藥物濫用影響腦部諸多神經系統，尤其是與獎賞、動機、學習記憶和自控等行為有關的神經環路，導致強烈、不可控的藥物渴求和與之相關的強迫性覓藥行為[1]。作為一種嚴重危害人類健康的全球性公共衛生問題，由其產生的一系列社會與經濟問題一直備受關注。但至今藥物成癮及復吸的確切機制仍不完全清楚。γ-氨基丁酸（γ-amino-butylic acid，GABA）能系統是腦內主要中樞神經系統，參與生物體多種生理功能，其功能失調可能與精神分裂癥、抑郁癥、癲癇、癡呆及其他記憶障礙等神經精神疾病有關。目前越來越多的研究表明，在藥物成癮發生、維持及發展過程中，除以往研究較多的多巴胺能和谷氨酸能系統外，GABA能系統也在藥物成癮和復吸過程中發揮重要作用。GABA能系統不僅可調節多巴胺系統還可調節谷氨酸能系統功能。因此，我們較為系統地闡述了GABA能系統在藥物成癮過程中的作用機制研究進展，為深入理解藥物成癮的神經生物學機制提出新的見解和認識，并為臨床藥物成癮和復吸的治療提供重要理論依據和新思路。
一、GABA能系統概述
GABA能系統主要由GABA神經遞質、GABA受體及其神經元組成。GABA是腦內最主要的抑制性神經遞質，其主要作用是通過GABA受體調節神經元的興奮性及其他神經遞質的分泌，與興奮性的神經遞質（如谷氨酸）共同協調大腦正常功能，在生物體內參與多種生理活動。GABA由突觸前神經元合成并在末梢處釋放，經突觸間隙擴散，特異性的作用于突觸后神經元或者效應器細胞受體，從而使信息從突觸前傳遞到突觸后，引起神經細胞的超極化。大多數的GABA神經元屬于中間神經元，但有的腦區間還存在GABA能投射神經元。目前認為GABA受體分為GABAA、GABAB及GABAC 3種亞型，其中GABAA和GABAC屬于遞質門控離子通道受體，GABAB受體為G蛋白偶聯受體。GABAA受體亞型在GABA受體中占主導地位，可介導GABA的大部分功能，由來自8個亞基族（α、β、γ、δ、θ、ε、ρ和π）的不同亞基組成，最典型的GABAA受體由2個α、β亞基及1個γ亞基構成的異質五聚體，屬于GABA門控的氯離子通道超家族成員。GABAA受體主要分布于突觸前膜，突觸內和突觸外也有分布，其主要作用是介導階段性和持續性的抑制作用[2]。GABAA受體激動劑為蠅蕈醇，選擇性阻斷劑為荷包牡丹堿及木防己苦毒素。而GABAB受體屬于7次跨膜受體，可與G蛋白偶聯并活化第二信使系統和Ca2 及K 通道。由GABAB1（GABA b receptor 1，GABAB1）和GABAB2（GABA b receptor 2，GABAB2）亞基構成異質二聚體并在中腦腹側被蓋區（ventral tegmental area，VTA）、大腦皮質及中央杏仁核腦區高表達[3]。GABAB受體位于突觸前膜或突觸后膜，分別以不同的方式發揮神經元抑制作用。GABAC受體和GABAA受體在結構及功能上具有一定相似性，但目前關于GABAC受體作用的研究較少。
VTA至伏隔核（nucleus accumbens，NAc）的多巴胺能神經通路介導的獎賞效應是成癮啟動的第一步，幾乎所有成癮性物質直接或間接激活此通路產生藥物獎賞反應。正常生理情況下，VTA的多巴胺能神經元活動受GABA能神經元的緊張性抑制，而GABA能神經元存在μ阿片受體，海洛因等阿片類物質激動μ受體后可抑制GABA能神經元的功能，減少GABA釋放，從而解除對多巴胺能神經元的緊張性抑制，使釋放到伏隔核區的多巴胺含量增加，再通過作用于多巴胺受體激活伏隔核內的GABA能神經元，從而實現獎賞效應的編碼；大麻可通過激活GABA能神經元和谷氨酸能神經元上的大麻素1受體（cannabinoid receptor 1，CB1）而增加VTA多巴胺能神經元的放電和伏隔核內的多巴胺濃度；酒精可作用于GABAA受體和谷氨酸NMDA受體，從而以某種間接的方式增加多巴胺能神經元活性[4]。然而，從伏隔核到VTA區的GABA能神經投射中，主要通過GABAA受體作用于VTA中GABA神經元，主要通過作用于GABAB受體作用于VTA中的多巴胺神經元[5]。因此，伏隔核到VTA和VTA腦區的GABA能神經投射可以間接或直接作用于VTA中多巴胺神經元的不同GABA受體亞型來調控多巴胺神經元。所以，GABA能神經元對VTA多巴胺能神經元的調節是由GABAA受體和GABAB受體共同介導，激活GABA受體能夠抑制成癮物質的獎賞和強化效應。海馬、杏仁核和前額葉皮質（prefrontal cortex，PFC）腦區的GABA神經遞質系統也通過影響谷氨酸能錐體神經元的功能而參與成癮物質相關的情景和線索關聯記憶及其所致的認知功能障礙。另外，作為獎賞與動機核心的伏隔核以及強迫性用藥行為相關核團的背側紋狀體，其本身的輸出神經元即GABA能神經元。因此，GABA能系統可通過調節中腦邊緣皮質通路和皮質紋狀體通路功能參與藥物成癮。但GABA能系統在各種濫用藥物成癮中的作用和具體作用機制不盡相同。
二、GABA能系統與苯丙胺類成癮
甲基苯丙胺是一種易成癮的精神興奮性藥物，長期服用除產生精神和軀體依賴，還可引起嚴重的精神障礙和認知功能紊亂。既往研究表明GABA受體激動劑可抑制甲基苯丙胺濫用。2011年Voigt等[6]利用條件性位置偏愛實驗（conditioned place preference，CPP）證明GABAB受體變構調節劑明顯抑制甲基苯丙胺CPP反應，選擇性增強GABAB受體相關信號通路可減少甲基苯丙胺使用相關的環境線索記憶的恢復。而且GABAB受體激動劑巴氯芬還可改善慢性甲基苯丙胺使用引起的認知障礙，而GABAA受體激動劑加波沙朵（gaboxadol，一種選擇性突觸外GABAA受體激動劑）卻沒有上述作用[7]。2013年Shen等[8]研究發現，慢性甲基苯丙胺處理后動物海馬腦區GABAA受體α4、β及δ亞型表達水平顯著升高，且從甲基苯丙胺第1次處理1 h后就開始升高，持續至甲基苯丙胺戒斷4周，但戒斷6周后開始減少，而苯二
三、GABA能系統與可卡因成癮
可卡因作為世界性主要毒品之一，是天然的中樞興奮劑類藥物。越來越多的動物模型和臨床研究均表明谷氨酸和GABA神經傳遞均參與了可卡因成癮。從受體分子機制研究顯示大鼠可卡因自身給藥戒斷早期（2 d）而非長期戒斷（25或28 d）后，伏隔核腦區細胞膜GABA受體表達顯著升高[15]。同樣，有研究者利用嗎啡CPP和可卡因自身給藥模型研究發現可卡因等興奮劑成癮可易化腦干中縫背核腦區神經元對應激反應的GABA能抑制，包括提高5-HT神經元突觸后GABA受體密度和敏感性，從而導致5-HT能神經功能紊亂和惡劣心境，后者是應激引起個體對濫用藥物復吸的重要因素之一[16]。Yang等[17]研究發現慢性可卡因使用戒斷2周的大鼠CPP反應顯著高于24 h戒斷大鼠，并且在內側前額葉皮質（mPFC）腦區中GABA能的抑制性突觸后電流減弱；同時，橋蛋白（gephyrin，一種GABA突觸后支架蛋白）表達顯著減少。這提示慢性可卡因使用可以減少抑制性突觸傳遞，若提高GABA能傳遞則可減少可卡因渴求。上述mPFC腦區中GABA能突觸在可卡因渴求中的作用研究將為可卡因成癮提供治療性靶點。從表觀遺傳學和遺傳學角度研究發現，可卡因可以通過染色體重建的方式改變伏隔核腦區中GABAA亞型受體的表達[18]；而谷氨酸能和GABA能的8種基因中存在11個SNPs位點與可卡因成癮的易感性顯著相關，其中包括GABRB3 rs7165224和谷氨酸脫羧酶1基因（glutamate decarboxylase 1，GAD1）的rs2058725和rs1978340位點等[19]。上述提示，表觀遺傳學介導可卡因成癮，同時可卡因成癮易感性可能與基因多態性相關。更重要的是，Edwards等[5]利用現代光遺傳學、細胞特異性敲除、細胞膜片鉗和免疫電鏡等技術發現伏隔核腦區的神經投射優先通過激活GABAB受體直接作用于VTA中多巴胺神經元，并證明來自伏隔核腦區的GABA能投射和VTA腦區中GABA神經元分別激活多巴胺神經元不同GABA受體亞型，共同調控可卡因覓藥行為。進一步研究顯示，特異性敲除VTA中多巴胺神經元GABAB受體不改變嗎啡引起的自發活動，但可顯著提高可卡因誘導的自發活動。上述研究提示，VTA腦區不同來源的GABA能神經元對不同類濫用藥物行為調控功能可能存在明顯的分離。這些結果表明GABA能系統在不同濫用藥物成癮中的具體作用機制不完全相同，提示GABAB受體激動劑或拮抗劑可能更有效的干預可卡因成癮。這將為各種濫用藥物臨床特異性治療提供寶貴的依據和新思路。
四、GABA能系統與阿片類藥物成癮
阿片類藥物包括天然存在的鴉片、嗎啡、可待因及人工合成的海洛因、杜冷丁和美沙酮等。行為學研究顯示伏隔核腦區微注射GABAA受體激動劑蠅覃醇能明顯減少嗎啡自身給藥行為，同時GABAB受體激動劑巴氯芬也能顯著抑制嗎啡引起的CPP反應以及應激誘導嗎啡覓藥行為恢復[20,21]。上述結果明確了GABA受體直接參與嗎啡成癮過程。嗎啡反復處理的小鼠經納洛酮激發戒斷后，VTA中GABA釋放適應性地增加，這種釋放增加預示著阿片戒斷癥狀級聯反應的發生，提示阿片戒斷引起的VTA中GABA釋放增加與嗎啡依賴戒斷直接相關。進一步的研究還發現慢性嗎啡處理小鼠，VTA腦區的μ受體介導的GABA能增強阿片獎賞效應[22]。上述研究提示慢性嗎啡處理引起的μ受體介導的GABA傳遞可能雙向調控VTA中阿片的獎賞效應。藥理學實驗證明GABAB受體激動劑巴氯芬能顯著減少伏隔核腦區多巴胺水平，從而抑制嗎啡行為敏化。從受體分子機制研究顯示GABAA受體α1亞型基因在急性和慢性腹腔注射嗎啡或靜脈自身給藥戒斷30 d后大鼠的杏仁核腦區中的表達明顯下調[23]。并進一步從阿片成癮后VTA中GABAA受體動態調控研究發現GABAA受體在阿片早期急性攝取、依賴和戒斷涉及的獎賞信號通路調控中發揮關鍵的作用[24]。另外，有研究者通過行為藥理學實驗得出腦橋腳被蓋區GABAB受體介導嗎啡獎賞過程的科學證據[25]。最近，Bobeck等[26]研究發現反復嗎啡處理引起腺苷酸環化酶活性升高，然后通過調控突觸前或突觸后GABA神經傳遞機制導致鎮痛耐受的發生。同樣，Zhang等[27]研究也證明持續性疼痛通過下調杏仁核腦區GABA能功能促進嗎啡獎賞效應。Matsui等[28]利用電生理和光遺傳技術進一步闡明了阿片的急性作用、耐受發展以及戒斷表達是由VTA腦區不同類型的GABA能投射所介導的。Koo等[29]研究發現，慢性嗎啡處理小鼠伏隔核腦區的多巴胺D1受體的GABA能中間神經元中BDNF-TrKB信號通路顯著性抑制，GABAA受體的幾種重要亞型表達水平也明顯減少，伏隔核腦區多巴胺受體1型中型棘突神經元（medium spiny neurons，MSNs）GABA能抑制減少促進嗎啡的獎賞效應。上述結果提示，嗎啡引起的伏隔核腦區多巴胺受體1型MSNs神經元中BDNF-TrKB信號通路的減弱導致抑制性GABA受體反應的適應性低下，是嗎啡獎賞作用的重要機制之一。而相關的海洛因研究顯示，大鼠海洛因自身給藥長期戒斷21 d后mPFC中的GABA能突觸相關蛋白表達顯著少于生理鹽水對照組，但海洛因自身給藥消退后復吸誘導組大鼠mPFC和伏隔核腦區中GABA能突觸相關蛋白表達恢復性提高，而與生理鹽水對照組差異仍有統計學意義[30]。上述結果提示海洛因誘導的復吸行為恢復和抑制性GABA能突觸傳遞密切相關。有趣的是，有研究者還從mRNA轉錄水平方面系統地比較了129和C57種族小鼠對海洛因易感性以及不同GABA受體基因表達的種族差異，并發現129種族小鼠中不同GABAA受體亞型（包括α、β和γ等）基因表達變化與海洛因使用劑量存在顯著相關性[31]。另有研究表明針灸、生長素受體拮抗劑（MV2959）、促皮質素釋放因子受體2（CRF2）抑制劑或過氧化物酶體增殖劑激活受體（PPARs）活性提高，均顯著減少阿片類藥物的獎賞和渴求，其主要機制均是通過調控抑制性GABA能系統的神經通路發揮作用[32,33,34]。最近，臨床研究顯示，GABA能系統相關基因多態性（如GABRB3 rs7165224和GAD1 rs2058725）與海洛因成癮顯著相關。上述結果提示GABA能系統在阿片類藥物成癮中具有重要作用。
五、GABA能系統與酒精成癮
酒精作為一種中樞神經抑制劑，是最常用且已被公認的成癮物質。許多的行為學研究已證明巴氯芬、CGP44532和SKF93541等均能減少動物無節制性的飲酒行為、酒精自身給藥和線索誘導的酒精覓藥行為的重建[35,36]。從受體分子水平方面研究發現GABA受體不同亞型表達介導了酒精依賴和戒斷過程[37]。急性乙醇處理可直接作用于GABAA受體，增強細胞抑制性突觸后電流[38]；慢性乙醇給藥則能改變GABA受體不同亞型的表達水平及活性從而發生神經適應性改變[35,36]。但是GABA受體在不同的酒精行為中作用機制和變化不完全相同，Blednov等[39]利用6個不同GABAA受體亞型（α1、α2、α3、α4、α5和δ）的基因敲除小鼠比較系統地研究了GABAA受體不同亞型和特異性乙醇行為之間的關系，發現只有GABAA受體α2亞型基因敲除小鼠顯著減弱乙醇誘導的條件性味覺厭惡反應，而α3亞型卻在乙醇鎮靜作用中發揮重要作用。另外，基礎和臨床結合研究表明，神門（HT7）等穴位的有效針灸可以通過GABA能機制顯著減少酒精成癮患者對酒精的渴求和戒斷癥狀[40]；巴氯芬能明顯抑制酒精成癮者的酒精攝入以及對酒精的渴求。近年來，GABAB受體正向調節劑（positive allosteric modulators，PAMs）因在酒精使用障礙甚至在許多濫用物質使用障礙治療中的有效應用而受到越來越多的關注[41,42]。而有研究顯示，酒精戒斷期間VTA神經元GABAA受體的功能性變化直接導致酒精覓藥行為動機的改變[43]。進一步研究顯示，多巴胺神經元GABAA受體的?2亞型敲除小鼠更易形成酒精依賴[44]，提示GABAA受體在酒精成癮中具有重要作用。有趣的是，有研究者發現青春期大鼠尼古丁暴露改變VTA腦區的GABAA受體信號通路，從而提高成年期酒精成癮[45]。另有研究報道，慢性酒精處理引起PFC腦區GABAA受體組蛋白H3K4三甲基化改變，提高α5亞型受體的表達，從而導致其后代對酒精成癮的易感性[46]。上述研究提示GABA受體表觀遺傳學改變在酒精成癮中發揮重要作用。
六、GABA能系統與尼古丁成癮
尼古丁是煙草中引起依賴和導致成癮的主要成分，其含量占煙草葉片干重的0.6%~3.0%。既往研究者利用自身給藥和CPP等證明巴氯芬和CGP44532能明顯抑制尼古丁的獎賞強化、給藥動機和覓藥行為的重建[47,48]。另外研究報道巴氯芬還可有效抑制尼古丁戒斷引起的焦慮樣反應及其他軀體戒斷癥狀[49]。許多因素如這些激動劑的明顯鎮靜和肌肉松弛作用、反復處理產生的耐受以及對濫用藥物與自然食物獎賞抑制的非特異性作用等限制了其廣泛應用。因此，研究者們發現選擇性GABAB受體正性調節劑，如GS39783、CGP7930、BHF177和CGP44532等均可顯著減弱尼古丁的獎賞和復吸，而且上述調節劑產生的鎮靜作用和耐受副作用極小，故有較大的應用空間。值得關注的是，Li等[50]報道了一種新型GABAB受體正性調節劑KK-92A較低的劑量即可抑制尼古丁的獎賞強化效應、給藥動機和尼古丁覓藥行為，而對食物獎賞沒有顯著影響。但目前有關GABA能藥物治療尼古丁成癮的臨床研究報道較少。而上述研究結果提示GABA受體正性調節劑有望作為臨床戒煙和防復吸的有效藥物。
七、展望
藥物成癮是一種慢性復發性腦疾病的理念已成共識。目前，在國家政府支持下，以社區為基礎，探討建立實施戒毒機構間以及戒毒機構與社區間'無縫連接'及脫毒治療、社會心理康復、防復吸、回歸社會為一體的'無縫連接'運作機制，初步形成了具有中國文化適宜性、以社區為基礎的集生物、社會、心理干預為一體的綜合戒毒康復模式[51]，為提高我國藥物成癮和復吸的臨床療效發揮了積極作用。但至今各種藥物成癮還沒有強有效的治療藥物，最大的難題在于高復吸率。藥物成癮的神經生物學機制較復雜，藥物成癮的病理性記憶的頑固性可能是藥物成癮持續存在的關鍵因素。介導不同藥物成癮的中樞部位和各種中樞神經遞質系統詳細機制需要進一步探索和深入研究。近年來，GABAA和GABAB受體是研究和治療藥物成癮的主要靶點，GABAA和GABAB受體受體激動劑及PAMs具有抑制藥物成癮和復吸的作用。尤其在治療藥物成癮和復吸的各種新型GABA受體PAMs的開發具有廣闊的應用前景。但GABA受體PAMs的作用劑量、效率及其產生的副作用還需進一步明確。隨著分子生物技術的快速發展，未來的研究有待于更徹底分析藥物成癮的詳細神經生物學機制，為藥物成癮和其他相關精神疾病提供最有價值的治療策略和新的診療手段。
參考文獻（略）
