“雙面神藥”JAK家族藥是指靶向JAK（Janus激酶）信號通路的藥物，主要用于治療自身免疫性疾病和腫瘤等。JAK抑制劑的適應癥涉及多種自身免疫性疾病，如類風濕關節炎、銀屑病、潰瘍性結腸炎、特應性皮炎等。其中，類風濕關節炎、特應性皮炎、銀屑病等是最為火熱的適應癥。此外，JAK抑制劑還有望成為斑禿的突破性治療策略，已有數款JAK抑制劑在治療斑禿的臨床試驗中取得良好效果。從2017年以托法替布為代表的第一代JAK藥物（印度、孟加拉仿制藥）通過地下渠道進入中國，迅速火爆后，本ID一直保持著關注。
可是，JAK抑制劑之所以摘得“雙面神藥”稱號，自然是除了療效優越之外，還存在致命弱點：安全性問題。可正因為該藥物存在副作用大以及黑框風險警告等問題，該靶點藥也一直在升級。去年寫了一篇JAK靶點家族文章《談談JAK家族的三代小分子藥》，已經對這個家族藥物介紹的很詳細。
2020年以后，國內的泛JAK第一代仿制藥陸續大量上市，截止2023年，有最少10幾款國產仿藥獲批，有代表性的是正大天晴、齊魯制藥、科倫制藥、石藥集團等，憑借良好的效果和相對便宜的價格在各自領域均取得不錯的成績。
以托法替布為代表的第一代JAK抑制劑是泛JAK抑制劑，治療領域廣闊，但寬泛的JAK抑制也帶來毒性問題。由于JAK家族介導多種細胞因子的信號傳導，不同的受體與不同的JAK相關。例如JAK2的錯誤抑制會導致血小板減少和貧血，JAK3錯誤抑制可能會導致T細胞、B細胞缺乏活性，從而引發免疫缺陷、感染和貧血等不良反應。2019年2月和7月，FDA就曾警告稱，托法替布可能會增加患者血栓和死亡的風險，因此對其說明書加上黑框警告。兩年后，輝瑞一項長達六年的研究失敗，FDA又一次強調了該藥“出現嚴重心臟相關問題和癌癥的風險增加”這也是第一代JAK抑制劑（不單單是托法替布））最大的安全隱患。
為了降低毒副作用，第二代JAK抑制為高選擇性JAK1或JAK2抑制劑，提高了對特定JAK激酶亞型的選擇性抑制，避免由于抑制其他亞型激酶帶來的毒副作用，相比第一代產品具有高效低毒特點，心血管風險、感染風險均顯著降低，有望極大緩解安全性難題。可是第二代藥物依然有FDA的黑框警告，未來是否有望摘掉黑框，還需要更長的時間來驗證其安全性。
2023年6月，國產第二代JAK1創新藥硫酸艾瑪昔替尼片（恒瑞醫藥）申報上市，借此也梳理一下2023年來JAK家族（主要是2代）國內藥物的研發進展。
艾瑪昔替尼片是恒瑞自主研發的第二代JAK1抑制劑。2022年11月，艾瑪昔替尼治療特應性皮炎的III期臨床研究RSJ10333達到了研究預設的共同主要終點及所有關鍵次要終點，成為首個在自免疾病治療領域獲得關鍵III期研究成功的國內自研JAK1抑制劑。截止2023年6月該藥已經申報國內上市，適應癥是特應性皮炎。
下表是當下國內主要在研JAK藥物一覽表：
從長遠看，第一代泛JAK抑制劑有被二代高選擇性JAK1抑制劑取代的可能。截止到2023年中“第一代JAK抑制劑依舊占主流地位、第二代JAK抑制劑強勢崛起、第三代JAK抑制劑開始嶄露頭角。預計2025年，國內外同類藥10個左右競品同臺的可能性會很大。
未來，JAK家族藥的競爭將更加激烈。能否在這誘人的巨大市場中有自己的一席之地，各家藥企還要拿出真本事。在本ID看來，JAK靶點藥想取得競爭優勢，起點最低也得是二代藥了。而該藥各適應癥還面臨著同樣即將大量上市國產生物藥的沖擊，無論如何我們依然期待首款國產JAK1創新藥的的到來。
附：
全球已經上市的經典JAK家族藥物
補充閱讀：
《借著氘可來替尼上市，談談JAK家族的三代小分子藥》
