Suzuki?Miyaura偶聯反應（SMC）的可靠性和實用性已經被其廣泛使用的事實所證明，通過將硼試劑與有機鹵化物連接以形成不同的分子。鑒于這兩種試劑的商業可用性和高穩定性，這類反應在學術界和工業界都有廣泛的應用。Suzuki?Miyaura反應被證明是成功的C(sp2)?C(sp2) 鍵形成。然而，sp3-雜化烷基鹵化物的應用則不太可靠。由于在這些系統中經常涉及雙電子氧化加成，偶聯將受到烷基鹵化物相對困難的氧化加成、烷基金屬物種容易的β-氫化物消除以及相關異構化的影響。因此，C(sp2)?C(sp3) Suzuki?Miyaura偶聯的通用方法備受追捧，意義重大。其中鎳催化的C(sp2)?C(sp3) Suzuki?Miyaura偶聯也已經有較多的發展，可見往期推文：還在糾結怎么在芳環上直接引入烷基嗎？快來看看最新方法。
本期小編就給大家介紹一種銅/菲咯啉催化的高效C(sp2)?C(sp3) Suzuki?Miyaura偶聯反應，多種芳基硼酸酯和一級、二級烷基鹵化物都可順利反應，官能團兼容性佳，實驗操作簡單(In air)，催化劑CuBr·SMe2（CAS: 54678-23-8，10 g / 550 元）和菲咯啉配體（CAS: 1662-01-7，10 g / 250 元）都是可以直接購買的，買來就干！文末提到的兩點注意一定要看哦！
底物范圍：直鏈烷基溴化物如異丙基溴和仲丁基溴都以令人滿意的分離產率（分別為4和5，73%和76%）得到了偶聯產物。環狀的烷基鹵化物也都順利地得到了相應的偶聯產物。如，六元環和五元環烷基鹵化物都能以80?86%的分離產率得到相應的目標產物（6和7）。張力的四元環也能以72%的產率得到偶聯產物（8）。不幸的是，更大張力的溴環丙烷則僅能以中等產率（42%）得到偶聯產物9，同時得到少量的開環產物9′（23%）。4-溴苯基環己烷試劑（d.r.=24:1）也得到了芳基化產物10，分離產率為70%，具有良好的非對映選擇性（d.r.=9:1），并且主要異構體以反式為主。具有苯基部分的線性烷基溴也以87%的高產率偶聯，而ipso反應位點沒有異構化到芐基位置（11）。此外，具有乙烯基、炔基、酯基、酮、酰胺、硫醚和吲哚等官能團的烷基親電試劑也都順利得到了相應的芳基化產物（12?20）。
將含有兩個反應位點的2,5-二溴己烷的化合物置于該反應中，通過化學計量控制，可以以選擇性的方式順利地獲得單芳基化和雙芳基化產物（21和22）。伯烷基鹵化物可以順利得到相應的產物（23和24）。有趣的是，1-溴-4-氯丁烷與芳基親核試劑在溫度控制的條件下成功地實現了正交偶聯反應，獲得了不同的芳基化產物（分別為25和26，產率74%和41%）。然而，未活化和空間位阻的叔烷基鹵化物，如叔丁基溴，在該反應中則不能得到相應的烷基化產物（產率：<5%）。
對于硼酸酯部分，官能團兼容性也極佳。芳環上對位取代基可以兼容甲氧基、甲硫基、二甲氨基、氟、氯、溴、酯基、酮、醛和氰基等，都能以良好的產率得到目標產物（27-41）。鄰位取代甲基苯基硼酸酯能以優異的產率得到偶聯產物46。此外，空間擁擠的2,6-二取代芳基硼酸酯，如產物47所示，偶聯產率也都不錯。體積更大的化合物2,4,6-三乙基苯基硼酸酯的偶聯產率則明顯降低（48，34%）。此外，包括甲氧基、氨基和酯基在內的其他鄰位取代芳基硼酸酯都以良好到優異的產率（49?51，66?90%）得到了相應的產物。二硼取代的苯能夠以76%的產率與過量的親核試劑形成單烷基化產物52，并且剩余的硼酸酯基團可以用于復雜分子的后續轉化。還觀察到本體系與雜環如苯并呋喃、苯并噻吩和吲哚（53?55）相容。不幸的是，吡啶基、呋喃基和多氟芳基溴不適用于當前催化體系（56?59）。
該反應可以放大到克級規模，催化劑用量低至2 mol%。
接下來，用一系列生物活性復合物或天然存在的化合物測試該催化體系，以拓寬其合成應用。生物質衍生的L-薄荷醇和異冰片被用于連續反應過程，包括游離羥基的醚化、芳基鹵化物的硼化和后續的Suzuki?Miyaura偶聯，能以良好的產率（64%和82%）得到所需的產物60和61。隨后，薯蕷皂苷元在羥基溴化和Suzuki?Miyaura偶聯的兩步過程中得到了所需的芳基化產物62。
石膽酸經過三步過程：（i）游離羧酸的甲基化，（ii）羥基的溴化，（iii）用芳基試劑進行芳基化，順利得到了產物63，產物以叔丁基酯的形式得到，是由于過量的堿與甲酯的酯交換過程。此外，其他復合物，如膽固醇、二丙酮-D-葡萄糖、雌酮、非諾貝特和度洛西汀衍生物，均能以32?76%的產率獲得偶聯產物（64?68）。因此，上述研究很好地說明了該偶聯體系的實用性。但是，在目前階段，發現使用幾種手性配體進行不對稱銅催化的Suzuki?Miyaura偶聯是不成功的。
反應機理：首先，對苯基菲咯啉配位的銅配合物A的配位配體將通過與外部堿（tBuONa）的鹽消除過程形成銅醇鹽物種B。隨后，該銅物種B將通過轉金屬化形成銅-芳基物種C，隨后烷基鹵化物的碳-鹵化物鍵發生均裂，形成[芳基-Cu-X]物種D，并釋放sp3碳自由基物種。最后，以碳為中心的烷基自由基將反彈到銅中心以形成高價銅物種E(三價銅易消除)，隨后還原消除得到偶聯產物以及催化活性物種A的再生以完成催化循環。
大家可能已經注意到，該反應所使用的溶劑是苯???????，小編仔細閱讀發現，在1和2的偶聯反應中，采用Toluene和THF也能以良好的產率得到偶聯產物。所以大家在以后重復該反應時，大可先試試毒性更低的Toluene和THF！
還有一個需要注意的點，該反應使用其它的硼酸酯時，產率明顯降低；使用硼酸則完全不反應。一定要用硼酸酯哦！
實驗操作：In air, to an oven-dried screw capped vial equipped with a stir bar were added CuBr·SMe2 (1.6 mg, 0.008 mmol), L6 (4.0 mg, 0.012 mmol), tBuONa (58 mg, 0.60 mmol), tert-butylphenylboronic acid pinacol ester (208 mg, 0.80 mmol) and the corresponding alkyl bromide (0.40 mmol) in anhydrous benzene solvent (0.50 mL) . The reaction vial was capped and stirred at 80 ℃ for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature. Then, the solution was passed through a pad of silica gel and MgSO 4 with dichloromethane, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel to yield the desired products.
