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  胎兒生長受限(fetal growth restriction, FGR)又稱宮內(nèi)生長受限(intrauterine growth restriction,IUGR)，是指胎兒在母體子宮內(nèi)因遺傳或環(huán)境因素影響而未達到其生長潛能。

  根據(jù)美國婦產(chǎn)科學(xué)會(The American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG) 以及英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)院(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,RCOG )的定義, FGR是指胎兒腹圍（abdominal circumference,AC）或估測胎兒體重（estimated fetal weight, EFW）低于其孕齡正常標(biāo)準(zhǔn)的第10百分位數(shù)[1-2]。但需注意的是，EFW小于孕齡第10百分位數(shù)的胎兒中有多達70%僅僅是因為體質(zhì)性因素而偏小，例如，女性胎兒或母親種族、產(chǎn)次或體質(zhì)指數(shù)；其圍產(chǎn)兒病率和死亡風(fēng)險并不升   高[2]，因此不納入本文討論范圍。而由于各種病理因素導(dǎo)致的，不能達到遺傳生長潛能的生長受限胎兒，可引起胎兒窘迫、死胎、死產(chǎn)及新生兒窒息等多種圍產(chǎn)不良結(jié)局，且與遠期成年疾病如心血管疾病、糖尿病、肥胖等的發(fā)生有關(guān)。

  我國FGR的發(fā)生率為6.39%，是圍產(chǎn)兒死亡的第2大原因。 FGR引起的圍產(chǎn)兒病率和死亡率較正常發(fā)育兒高4～8倍。在圍產(chǎn)兒死亡中約30%為FGR，產(chǎn)時宮內(nèi)缺氧圍產(chǎn)兒中50%為FGR。

  FGR的病因可概括為3個方面，即母體因素，胎兒因素及胎盤臍帶因素。而胎盤因素所致的FGR是最主要的原因。

患有呼吸循環(huán)系統(tǒng)疾病（如慢性高血壓）、腎功能不全、子癇前期、貧血、抗磷脂抗體綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的孕婦，其FGR的發(fā)生率顯著增高[1-3]。母親的年齡大于40歲或者小于17歲，生育低出生體重兒的相對風(fēng)險升高2～3倍。另外，抗腫瘤藥物、麻醉劑等藥物以及母體不良嗜好（如吸煙、酗酒等）均可導(dǎo)致FGR 的發(fā)病率增加[1-3]。

研究發(fā)現(xiàn)孕早期出現(xiàn)的FGR大約17 %有染色體異常, 如Turner綜合征、染色體不平衡、性染色體異常等, 其中三體綜合征 (包括13-三體、18-三體和21-三體) 最為常見[3]。胎兒先天發(fā)育異常如先天性心臟病胎兒(特別是圓錐動脈干畸形及間隔缺損)出現(xiàn)FGR的可能性是無出生缺陷胎兒的2倍。多達25%的腹裂患兒為FGR胎兒。另外，5%～10%的FGR是由宮內(nèi)感染所致，如巨細胞病毒、弓形蟲、瘧疾和梅毒等感染[3]。

2.3.1 胎盤大小及形態(tài)    

研究表明胎盤重量與胎兒出生體重呈正相關(guān)，且隨著妊娠的進展，胎盤重量將不斷增加；胎盤本身的大小比胎盤的營養(yǎng)代謝及轉(zhuǎn)運功能對胎兒生長的影響更大[4]。當(dāng)胎盤輕度發(fā)育不良時，可通過增加營養(yǎng)交換表面積，促進胎盤血管生成及降低胎盤厚度等代償性形態(tài)學(xué)適應(yīng)來增加營養(yǎng)轉(zhuǎn)運功能。但當(dāng)胎盤發(fā)育嚴(yán)重不良時，胎盤代償功能將不能滿足胎兒進一步生長發(fā)育的需求，從而導(dǎo)致FGR。此外，胎盤的厚度對母兒間的物質(zhì)交換也有重要影響。胎盤本身就是一個代謝極為活躍的高代謝器官，它可消耗從母體循環(huán)中獲得的大部分氧氣與營養(yǎng)物質(zhì)，在中孕期可高達80%，在晚孕期也可高達40%～60%[5]。且過厚的胎盤由于其絨毛結(jié)構(gòu)過于復(fù)雜或絨毛生長過密也會導(dǎo)致其絨毛間隙的灌注與物質(zhì)交換的遲鈍[6]。因此，胎盤本身的大小或厚度不適也是導(dǎo)致FGR的重要原因。

2.3.2 胎盤血管形成及滋養(yǎng)細胞分化   

胎盤血管形成及滋養(yǎng)細胞分化異常所致的FGR主要與子宮胎盤血流量及胎盤物質(zhì)交換面積減少有關(guān)。研究表明FGR孕婦子宮胎盤血流量比正常孕婦降低超過50%,且FGR胎盤中的絨毛血管密度、絨毛間隙體積、終末絨毛的數(shù)量、滋養(yǎng)細胞及滋養(yǎng)干細胞的分化均顯著降低[7]。滋養(yǎng)細胞分化發(fā)育不良，終末絨毛的數(shù)量、體積及表面積均減少，對子宮螺旋動脈的侵蝕不足，從而導(dǎo)致子宮胎盤血管重鑄不良，胎盤淺植入，胎盤交換面積及絨毛間隙減少，繼而導(dǎo)致胎盤血液灌注不足，胎盤血氧供應(yīng)缺乏。為改善胎盤的血氧供應(yīng)，母體循環(huán)的血液將以更高的速度進入胎盤，而高速沖擊的血流又將損傷胎盤絨毛以及胎盤內(nèi)分泌及轉(zhuǎn)運功能，如此惡性循環(huán)，最終造成FGR[5]。

2.3.3 胎盤炎癥及胎盤細胞凋亡    

有研究表明，慢性絨毛膜炎與FGR息息相關(guān)，大多數(shù)FGR胎盤病理檢查均顯示絨毛膜炎及胎盤滋養(yǎng)細胞凋亡增加[8]。無論是感染所致胎盤炎癥（如孕期巨細胞病毒、弓形蟲感染等），還是非感染所致胎盤炎癥（如母體自身免疫性疾病）均可導(dǎo)致胎盤滋養(yǎng)細胞發(fā)育不良，凋亡增加，絨毛血管內(nèi)皮損傷，進而出現(xiàn)胎盤功能不全，影響胎兒生長發(fā)育而致FGR[9]。    

2.3.4 臍帶因素    

臍帶是母體向胎兒輸送營養(yǎng)物質(zhì)的惟一通道，臍血管血流量、血流速度及阻力的大小直接影響胎兒的生長發(fā)育。單臍動脈時母兒間的循環(huán)血液減少，母體向胎兒運送營養(yǎng)物質(zhì)及排除胎兒代謝產(chǎn)物減少，從而使FGR的發(fā)病風(fēng)險增加[1-3]。另外，臍帶帆狀附著、臍帶邊緣附著也可使FGR的發(fā)病風(fēng)險增加。

診斷FGR的前提是確保孕周的準(zhǔn)確性，準(zhǔn)確了解孕齡對于FGR的診斷至關(guān)重要，因為FGR的診斷是通過將可疑FGR胎兒的各項指標(biāo)（如EFW,AC等）與同孕齡正常胎兒進行比較來定義胎兒大小正常或異常。

采用卷尺測量恥骨聯(lián)合上緣至子宮底頂部的距離是一種簡便且廣泛用于產(chǎn)前檢查的方法[10]。在孕齡準(zhǔn)確的情況下，若發(fā)現(xiàn)此測量值與該孕齡對應(yīng)的正常值不一致時，則開始懷疑FGR。其最常見的標(biāo)準(zhǔn)是宮高(以厘米計)至少低于相應(yīng)孕周對應(yīng)數(shù)值3 cm (例如，妊娠36周時宮高為32 cm) [11]。但采用恥骨-宮底高度測量的敏感度范圍較大（13%～86%），且孕婦肥胖、子宮肌瘤、膀胱容積以及產(chǎn)次等問題也會影響宮高對胎兒體重估計的準(zhǔn)確性[11]。

目前通過聯(lián)合使用超聲測定胎兒雙頂徑(biparietal diameter,BPD)、頭圍(head circumference,HC)、AC、股骨長(femur length,FL)來預(yù)測胎兒體重已被廣泛應(yīng)用于臨床。ACOG 和RCOG 都認(rèn)為單獨使用AC或EFW低于第10百分位來篩查FGR最為合適[1,2]。腹圍降低是FGR最敏感的單個形態(tài)測定指標(biāo)。腹圍測量預(yù)測FGR的敏感度、特異度、陽性和陰性預(yù)測值分別為61%、95%、86%和83%[10]。當(dāng)腹圍小于孕齡第5百分位數(shù)時，缺氧和酸血癥的生化指標(biāo)更常見。使用EFW來評估FGR的平均敏感度、特異度、陽性和陰性預(yù)測值大約分別是90%、85%、80%和90%[11]。且分娩前2周內(nèi)進行EFW比在妊娠更早期進行的EFW預(yù)測性更好[10]。EFW預(yù)測FGR和FGR相關(guān)不良結(jié)局的敏感度通常對嚴(yán)重生長受限(出生體 重<第3百分位數(shù))的嬰兒更高。與生長符合孕齡的胎兒相比，FGR胎兒腹圍或EFW隨時間的變化速度明顯更慢。另外，如果胎兒BPD、FL兩項指標(biāo)均低于同孕周的1個標(biāo)準(zhǔn)差，或其中一項低于2個標(biāo)準(zhǔn)差；HC/AC比值低于正常妊娠同孕周均值的第10百分位數(shù)也應(yīng)考慮FGR發(fā)生的可能。FGR不會影響小腦橫徑(transverse cerebellar diameter, TCD)的增長，因而TCD可作為孕齡的獨立指標(biāo)，用于對照其他可能的生長偏差[12]。羊水指數(shù)以及子宮動脈多普勒對于預(yù)測及診斷FGR的價值很有限。

但是由于超聲對特別小的胎兒預(yù)測值和實際值差距較大，有一定的誤診率，故FGR的診斷不應(yīng)完全依賴超聲檢查，還需與臨床相結(jié)合，進行綜合全面分析，以免漏診誤診。

由于FGR胎兒較正常胎兒發(fā)生胎兒畸形的風(fēng)險明顯增加，因此，若因故未能在產(chǎn)前進行篩查及診斷，則應(yīng)在胎兒出生后進一步行全面的超聲及染色體檢查以排除畸形及染色體疾病。

FGR是一種慢性缺氧狀態(tài)，胎兒生物物理評分（biophysical profile, BPP）可用于FGR的產(chǎn)前檢測。但是BPP對胎兒宮內(nèi)死亡的預(yù)測較差，因此，嚴(yán)重FGR應(yīng)采用多種手段密切監(jiān)測[12]。

4.2.1 臍動脈    

臍動脈血流動力學(xué)能夠反映胎盤和胎兒的循環(huán)狀況,是FGR最重要的監(jiān)測方法。FGR時臍動脈阻力指數(shù)（resistance index, RI）、搏動指數(shù)（pulsatility index, PI）升高，且可出現(xiàn)舒張末期血流（end-diastolic flow, EDF）減少，缺失（absent end-diastolic flow, AEDF）或反向（reversed end-diastolic flow, REDF），而REDF是胎兒狀況不佳的證據(jù)，具有更差的新生兒結(jié)局[12]。臍動脈多普勒檢查PI>第95百分位數(shù)，或AEDF/REDF的生長受限胎兒的圍產(chǎn)期死亡率顯著增高[13]。因此，對高危孕產(chǎn)婦進行臍動脈多普勒超聲檢查可以降低FGR圍產(chǎn)期死亡率和產(chǎn)科處理率。但此檢查并不能改善低危孕產(chǎn)婦的圍產(chǎn)期結(jié)局，故不建議對正常和低危孕產(chǎn)婦進行常規(guī)臍動脈多普勒超聲檢查。

4.2.2 靜脈導(dǎo)管

靜脈導(dǎo)管位于臍靜脈與下腔靜脈之間，是胎兒時期運輸高含氧血流的重要通道。FGR時靜脈導(dǎo)管及其他大靜脈舒張期血流減少。肝靜脈和下腔靜脈舒張期逆向血流是靜脈導(dǎo)管異常的標(biāo)志；靜脈導(dǎo)管a波缺失或反向提示心血管系統(tǒng)不穩(wěn)定，且是即將發(fā)生酸血癥和胎兒死亡的征象； FGR伴隨心房收縮期靜脈導(dǎo)管血流缺失或逆向提示1周內(nèi)胎兒死亡的高風(fēng)險；靜脈導(dǎo)管扭轉(zhuǎn)波連續(xù)發(fā)生7 d預(yù)測胎死率的敏感度達100%，特異度達80%[12]。

4.2.3 大腦中動脈    

胎兒大腦中動脈直接反映胎兒腦循環(huán)的變化。FGR胎兒缺血缺氧時會出現(xiàn)大腦中動脈血管舒張及舒張期血流量增高等代償性反應(yīng)(腦保護效應(yīng))。從而在多普勒超聲上會出現(xiàn)腦RI/臍動脈RI下降及S/D比值和大腦中動脈搏動指數(shù)(middle cerebral artery-pulsatility index, MCA-PI)下降；這些變化可能發(fā)生在胎兒生物物理參數(shù)惡化前1～3周，但是其預(yù)后價值很低[12]。

4.3 監(jiān)測間隔     

監(jiān)測間隔長短取決于多普勒頻譜異常的情況。美國母胎醫(yī)學(xué)會建議最初每1～2周進行1次臍動脈多普勒超聲檢查，如果正常，可以延長每次檢查之間的時間間隔。若臍動脈EDF減少,但無其他異常, 可以每周檢查1次至足月；當(dāng)FGR并發(fā)羊水過少、子癇前期、胎兒生長減速、臍血流多普勒指數(shù)增加或其他并發(fā)癥時，即使臍動脈EDF存在，也應(yīng)在每周1次多普勒監(jiān)測的基礎(chǔ)上加用每周2次的BPP或NST聯(lián)合改良BPP或BPP進行補充；若出現(xiàn)AEDF/REDF，則應(yīng)盡快終止妊娠，若此時胎兒遠未成熟而不能立即分娩，則應(yīng)每日行BPP和多普勒超聲監(jiān)測[12]。

目前，尚無證據(jù)表明任何針對母親的產(chǎn)前治療會改善生長受限胎兒的生長情況。對于吸煙者，強化戒煙計劃可能有一定價值。由于胎盤灌注不足引起的FGR，低劑量阿司匹林可能有作用。有報道指出長期高氧暴露可降低圍產(chǎn)期死亡率，但這種差異可能是由于氧療組的胎齡更大所致[14]。其他療法如營養(yǎng)補充、擴充血容量、肝素、臥床休息和擬β藥物、鈣通道阻滯劑或西地那非等均未顯示對生長受限胎兒的生長具有改善作用；高血壓孕婦的降壓治療不會改善胎兒生長狀況[12]。

但在妊娠24～34周之間、預(yù)計分娩前1周給予1個療程的類固醇促胎肺成熟以減少早產(chǎn)生長受限新生兒的并發(fā)癥和死亡是推薦的。具體時機取決于FGR的嚴(yán)重程度、多普勒檢查結(jié)果、病情進展的速率以及是否有共存疾病。

在積極處理FGR的同時還應(yīng)告知家屬FGR兒可能合并有胎兒畸形且可能出現(xiàn)多種圍產(chǎn)期并發(fā)癥。因此，FGR新生兒需轉(zhuǎn)兒科進一步觀察治療。并且FGR兒高血壓、冠心病、糖尿病等遠期并發(fā)癥的發(fā)生率升高，出生后需長期在兒科隨訪觀察。

ACOG建議“當(dāng)胎兒宮內(nèi)死亡風(fēng)險超過新生兒死亡風(fēng)險時, 應(yīng)終止妊娠”[1]。 出生孕周和體重是預(yù)示FGR新生兒預(yù)后的重要因素。孕周≤26周或出生體重低于500 g時生存率不足50%, 孕26～29周, 每延長宮內(nèi)妊娠1 d可以增加2%生存率[15]。

對于遠未足月的生長受限胎兒(<34孕周)，若臍動脈EDF存在或僅為減少，且其他胎兒監(jiān)測[BPP，無應(yīng)激試驗（NST）等]結(jié)果均正常，妊娠可延遲至37周以后；若AEDF而其他胎兒監(jiān)測結(jié)果正常，則應(yīng)行期待治療直至妊娠34周再終止妊娠；若REDF但其他胎兒監(jiān)測結(jié)果正常，則建議在妊娠32周時終止妊娠[12]。對于妊娠不足32周的胎兒，分娩前可給予硫酸鎂以保護神經(jīng)。若AEDF或REDF且合并有靜脈頻譜或生物物理監(jiān)測(BPS) 異常時, 也應(yīng)終止妊娠。分娩的時機取決于FGR的病因及其嚴(yán)重程度(體重<第3百分位數(shù) vs. 體重<第10百分位數(shù))以及是否存在不良結(jié)局的其他危險因素。

對于妊娠≥34周的生長受限胎兒，如果存在導(dǎo)致不良結(jié)局的其他危險因素，如母體內(nèi)和（或）產(chǎn)科疾病、持續(xù)3～4周的生長停滯和（或）AEDF或REDF，則應(yīng)終止妊娠，因在該胎齡范圍內(nèi)，胎兒宮內(nèi)死亡風(fēng)險已超過新生兒死亡風(fēng)險；對于妊娠34～37周的輕度胎兒生長受限，若臍動脈EDF正常且沒有其他母體或胎兒危險因素，可延遲分娩直至妊娠38周至39 6周；若臍動脈EDF降低，則應(yīng)在37～38周終止妊娠[12]。足月的FGR應(yīng)該終止妊娠，且不應(yīng)超過40周。因足月時宮內(nèi)胎兒死亡的風(fēng)險會顯著增加，尤其是嚴(yán)重的FGR胎兒。

分娩方式取決于胎兒宮內(nèi)狀況及監(jiān)測結(jié)果。若結(jié)果良好，可在持續(xù)性產(chǎn)時監(jiān)測的情況下進行自然分娩或引產(chǎn)，但當(dāng)胎兒出現(xiàn)低BPS評分、胎心變異消失或減速以及靜脈導(dǎo)管反向或AEDF或REDF等表現(xiàn)時, 則應(yīng)剖宮產(chǎn)終止妊娠。產(chǎn)時應(yīng)進行持續(xù)性監(jiān)護, 且FGR胎兒出生時應(yīng)有新生兒復(fù)蘇搶救小組在場。

FGR兒的圍產(chǎn)期死亡率較同期正常圍產(chǎn)兒高4～6倍。且FGR兒處于低氧環(huán)境中，其臨產(chǎn)時胎兒窘迫的發(fā)生率為正常的3～4倍，且出生后易發(fā)生新生兒窒息、新生兒硬腫癥、新生兒缺氧缺血性腦病、低氧血癥、胎糞吸入綜合征、紅細胞增多癥、酸中毒、低血糖等。較重的先天性畸形或遺傳病常造成死胎、早產(chǎn)，是FGR兒死亡的主要原因。

FGR兒遠期并發(fā)癥的發(fā)生率較正常胎兒顯著升高。兒童期的并發(fā)癥主要為神經(jīng)、行為和智力發(fā)育異常，包括認(rèn)知能力下降、神經(jīng)發(fā)育障礙、智力低下及體格發(fā)育遲緩等。成年期的并發(fā)癥主要涉及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)，包括高血壓、2型糖尿病、脂代謝異常及凝血功能異常等。

參考文獻 略