摘 要
哺乳期使用 ATD 安全性的證據
MMI 和丙硫氧嘧啶（PTU）是最為常見的 ATD，也是妊娠和哺乳期 Graves 甲亢最主要甚至是唯一的治療措施。近年公開發表的文獻及指南都支持，安全劑量的 MMI 和 PTU 可適用于哺乳期的 Graves 甲亢女性。
對哺乳期 ATD 使用的擔心，主要源自于哺乳母親服用的 ATD 可有少量經乳汁進入嬰兒體內，可能引起嬰兒甲減，繼而引起神經系統和骨骼發育遲緩。現代研究證明，80%～90% 的 PTU 與血漿白蛋白結合，僅有約 0.025% 的 PTU 進入乳汁，乳汁/血漿濃度比為 0.1，而 MMI 在血液中主要以游離形式存在，乳汁/血漿濃度比為 1，服藥后約 0.1%～0.2% 進入乳汁。
因此，理論上，如哺乳母親服用了 PTU 600 mg/d 或 MMI 40 mg/d，其 4 kg 的嬰兒將分別通過乳汁攝入了 149 ug/d 的 PTU、70 ug/d 的 MMI，相當于一個 70 kg 的成人分別服用了 3 mg/d 的 PTU、1 ~ 2 mg/d 的 MMI。如果在服藥后 2 小時哺乳，檢測嬰兒體內 MMI 的血藥濃度為<0.03 μg/ml，遠遠低于其有效血藥濃度。
逐漸積累的臨床證據表明，使用 PTU 或 MMI 治療的母親哺乳后，并不會影響幼兒的甲狀腺功能、智力和生長發育。一項樣本量相對較大的研究在產后 48、74 個月時，比較了母親曾在哺乳期服用 ATD 治療的兒童與對照組兒童的 IQ、生長發育，結果發現，兩組無顯著差異。
Graves 甲亢哺乳期的 ATD 治療
盡管目前研究都表明，哺乳期 ATD 治療對嬰兒較為安全，但此類研究樣本量都偏小。同時，PTU 存在肝毒性風險，即使很小劑量，亦可能誘發嬰兒嚴重的肝損傷。因此，不管是國內還是美國或歐洲的相關指南都推薦，MMI 是哺乳女性 Graves 甲亢的一線用藥，并推薦了最大安全劑量。
2012 年，中華醫學會內分泌學分會等發布的《中國妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》推薦，哺乳期間適量服用 ATD 是安全的，首選 MMI， 20～30 mg/天對母嬰均較為安全，PTU 可作為二線藥物。
2017 年，美國甲狀腺學會（ATA）對曾在 2011 年發布的《妊娠期及產后甲狀腺疾病診斷和管理指南》進行更新，詳細分析了哺乳期 ATD 治療的相關研究后提出，對于哺乳期女性，MMI（≤ 20 mg/d）或 PTU（≤ 450 mg/d）均可安全用于治療 Graves 甲亢。并強調，考慮 MMI 和 PTU 均可通過乳汁，因此應采用最低的有效藥物劑量。考慮哺乳母親服用 ATD 治療不影響新生兒甲狀腺功能，因此并不推薦常規對這種情況下的新生兒進行甲狀腺功能監測，但應監測其生長發育。
2018 年歐洲甲狀腺協會推出的《Graves 甲亢管理指南》同樣支持哺乳期可以使用 ATD，且首選 MMI，MMI 劑量 < 20 mg/d 或 PTU 劑量 < 250 mg/d 時對母嬰都較為安全。
故事的尾聲
基于新的研究證據和國內外指南的推薦，藥品評價中心及國家藥品監督管理局藥品審評中心經過重新評價后，修訂了哺乳期婦女用藥條款。因此，2018 年 8 月新版甲巰咪唑（賽治）說明書中推薦，在 MMI 治療期間，可以進行哺乳，推薦 MMI 劑量 ≤ 10 mg/d，但不能同時進行甲狀腺激素替代治療（即「阻斷 替代療法」）。但這一推薦劑量仍小于各類指南的推薦。與此同時，PTU 的說明書中仍注明「哺乳期婦女禁用」。因此，臨床醫師對哺乳期的 ATD 使用仍應保持謹慎。
困擾臨床醫生的是，在保障母嬰健康的同時，哺乳期 ATD 治療是否可具有更多的藥物選擇、更大范圍的劑量調整，仍需要結合更多的研究證據和更多深入的思考和討論。在不久的將來，《中國妊娠期和產后甲狀腺疾病診治指南（2018 年修訂版）》即將問世，相信能夠幫助我們解答這些困惑。
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本文作者：孟祥慧 徐書杭 劉超
