作者：李珠玉 陳海天 彭軟 王子蓮 游澤山
作者單位：中山大學附屬第一醫院
【摘要】
目的：探討完全性葡萄胎與胎兒共存 (CMCF) 的臨床特征及妊娠結局。
方法：收集并分析6例CMCF的臨床資料。
結果：6例中，體外受精胚胎移植術后妊娠5例，促排卵治療后妊娠1例；妊娠中期發現5例，妊娠早期發現1例；雙胎之一完全性葡萄胎5例，三胎之一完全性葡萄胎1例；要求繼續妊娠1例，要求終止妊娠4例，被迫終止妊娠1例。6例產婦均存活，胎兒存活1例。
結論：CMCF的發生可能與應用輔助生殖技術相關，其結局取決于病情發展、胎兒染色體及患者意愿。若胎兒染色體正常，且妊娠期間未出現嚴重母體并發癥，有分娩活胎可能，但其繼續妊娠的風險評估仍需進一步的研究。
【關鍵詞】妊娠；完全性葡萄胎；雙胎妊娠；多胎妊娠
完全性葡萄胎與胎兒共存(CMCF)發生率為1/100000～2/100000，國內外文獻多為個案報道。隨著輔助生殖技術的應用，CMCF相關報道逐漸增多。CMCF雖不常見，但其妊娠合并癥發生率較高，臨床決策較為困難。本研究分析了我院收治的6例CMCF病例，總結其臨床特征，旨在為該病的早期診斷及治療提供依據，現報告如下。
對象與方法
一、研究對象
2004年1月至2013年6月在我院診斷為CMCF的6例患者，其中體外受精胚胎移植(IVFET)術后妊娠5例，促排卵治療后妊娠1例。6例均為B超擬診妊娠合并葡萄胎，最終均經病理活組織檢查(活檢)確診為葡萄胎。
二、研究方法
收集6例CMCF患者病歷資料，總結其一般情況、臨床表現、診治情況與妊娠結局。
結果
一、一般情況
6例CMCF患者年齡28～35歲，中位年齡32歲。三胎妊娠之一胎為葡萄胎1例，雙胎妊娠之一胎為葡萄胎5例。妊娠早期(孕9周)發現1例，余5例為孕中期發現，確診時6例患者孕9～24周，見表1。6例患者于妊娠早期均曾行保胎治療。
二、臨床表現
1 母體
妊娠期間陰道出現不規則流血3例。葡萄胎組織范圍75mm×10mm×20mm～207mm×116mm×157mm，診斷時血β人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)190～1690kU/L不等。其中病例6出現甲狀腺功能亢進(甲亢)，表現為TSH 0.008 mU/L，T3 10.6 pmol/L,T4 31.0 pmol/L)，并有肝功能異常(ALT 267 U/L，AST 146 U/L)、尿蛋白陽性、血壓升高(妊娠期高血壓疾病)，余5例母體未出現并發癥，見表1。6例B超均提示妊娠合并葡萄胎，見圖1。
圖1一例CMCF患者的B超影像圖
A：完全性葡萄胎；B：存活胎的羊水池；C：存活胎兒腹部；D：存活胎的胎盤
2 妊娠物
病例2為三胎之一完全性葡萄胎，引產妊娠物行熒光原位雜交染色體分析，2個胎兒染色體未見異常，葡萄胎組織染色體為X單體；病例6引產妊娠物行染色體微陣列分析，提示胎兒染色體為46，XX，葡萄胎組織染色體為arr(1-22，X)×2hmz。病例3、4、5均未行引產妊娠物遺傳學分析，見表1。
三、診治情況與妊娠結局
6例中，要求繼續妊娠1例，要求終止妊娠4例，被迫終止妊娠1例。病例1為要求繼續妊娠者，產前診斷示胎兒染色體正常(46，XY)，孕期平順，未出現相關母體并發癥，至孕37周剖宮產一活男嬰，并清出宮腔內葡萄胎組織約500g，術中出血200ml，母胎結局良好，產后10d測β-HCG，結果呈陰性。4例要求終止妊娠者，病例3予利凡諾羊膜腔注射引產及清宮術，病例2和病例5予陰道放置米索前列醇引產及清宮術，病例4予清宮術。被迫終止妊娠1例(病例6，即出現母體并發癥者)，予剖宮產，術后1個月甲狀腺功能、血壓、尿常規恢復正常，術后2個月測β-HCG，結果呈陰性。病例4發展為持續性妊娠滋養細胞疾病(PGTD)，予化學治療4個療程(方案為氟尿嘧啶1g、放線菌素D250 μg靜脈滴注，每日1次，連用6d)后β-HCG降至陰性，后鞏固1個療程的化學治療，患者痊愈，見表1。所有病例術后病理均證實為葡萄胎。
討論
CMCF是非常罕見的病種，發病率極低，其發病原因尚不完全清楚。目前多傾向于由2個卵子單獨受精，其中一個正常發育成活胎，另一個因卵子質量問題出現空卵受精，遺傳物質全部來源于父方，其染色體核型為二倍體。文獻報道CMCF200多例，推測近年來促排卵藥物和輔助生殖技術的廣泛應用可能增加CMCF發生率。Bruchim等推測，誘導排卵藥物如人絕經期促性腺激素(HMG)可使排出的卵子遠多于1個，從而增加“空”卵發生率，這可能是完全性葡萄胎發生的原因之一。此外，輔助生殖技術可能是完全性葡萄胎發生的另一個危險因素，如胚胎在體外培養時間過長、高壓力和大量培養基注射入子宮、胚胎移植時患者向下傾斜的位置、卵母細胞質量和母方或父方年齡等。本研究中的6例患者均發生于IVFET術后及促排卵藥物應用后。CMCF常在妊娠中期發現，本研究6例患者中的5例在妊娠中期發現，1例在妊娠早期發現。因部分性葡萄胎(PHM)的胎兒染色體為三倍體，常合并嚴重畸形，大多于妊娠早期死亡，故妊娠中期發現葡萄胎合并胎兒共存首先考慮CMCF。
產前診斷CMCF的重要手段為血β-HCG檢測、B超及細胞遺傳學分析等。其B超的典型特征為子宮內可見有完整胎盤的胎兒，同時可見典型的葡萄胎聲像(宮腔一側為均勻密集似雪花樣回聲反射或蜂窩狀大小不等的暗區)；正常胎盤與葡萄胎聲像不相連或相連但分界線清晰(如本文圖1)，存活胎兒發育正常。隨著超聲技術的提高，中期診斷CMCF是可靠的，但妊娠早期胎兒結構難以辨認，故對要求繼續妊娠者進行產前診斷是必不可少的。因PHM多為三倍體，如胎兒同時存在，其核型也為三倍體，一般臨床預后不佳，確診后需立即終止妊娠。染色體或DNA多態性檢查可準確鑒別CMCF和PHM，故應立即進行產前診斷。可行胎兒羊膜腔穿刺及葡萄胎穿刺取樣，進行胎兒及葡萄胎組織的染色體核型分析及熒光原位雜交。若為二倍體，提示為CMCF。本研究6例中有2例行葡萄胎遺傳學檢查，結果符合完全性葡萄胎的診斷。
對CMCF患者是否繼續妊娠，應遵循個體化的原則。因為處理CMCF有三大難點：①胎兒發育是否正常；②發展成為PGTD；③母體并發癥。所以必須充分尊重患者的個人意愿，綜合考慮患者病情，以及胎兒存活的可能性。若胎兒染色體正常，胎兒發育正常，妊娠過程中葡萄胎的體積變化不大，血清β-HCG水平平穩或有下降，未出現妊娠期高血壓疾病等母體并發癥，則可以繼續妊娠，對葡萄胎不進行干預，讓其與胎兒共存。當然應告知孕婦及家屬，繼續妊娠的活胎率約為25%～38%，發生妊娠期高血壓疾病的風險不低于20%。本研究中，病例1產前診斷胎兒染色體正常，患者及家屬要求繼續妊娠，其葡萄胎組織無明顯增大，血β-HCG平穩，妊娠期未出現相關并發癥，胎兒發育正常，順利妊娠至37周。若繼續妊娠過程中，葡萄胎組織體積明顯增大，血清β-HCG水平迅速上升，則應適時終止妊娠，因其并發癥多，可出現子癇前期、陰道流血、卵巢黃素化囊腫、滋養細胞栓塞、甲亢、胎膜早破等并發癥，這些不僅會影響胎兒，嚴重的并發癥將危及患者生命。本研究病例6葡萄胎組織巨大，且增長速度快，妊娠期間出現甲亢、尿蛋白、血壓升高，被迫終止妊娠。
相對于PHM合并活胎，CMCF發生母體并發癥的幾率要高很多，且有更高的風險發展為PGTD。有關CHMF患者發展為PGTD的發生率，不同學者持不同意見。Sebire等統計了77例CHMF中PGTD的發生率為19%，和單純的完全性葡萄胎發展為PGTD(16%)的幾率相似，且繼續妊娠和直接結束妊娠相比并不增加發生PGTD的風險。丁志明等研究5例此類患者未見發展為PGTD者。相反，Matsui等研究了72例CHMF后認為，發生PGTD的風險可高達30.6%，而且在遺傳學檢查確定為父系來源時風險進一步增加至50%。本研究有1例發生PGTD(16.7%)，經化學治療4個療程后血清β-HCG轉陰。
CMCF活胎妊娠的分娩方式推薦剖宮產術。葡萄胎狀胎盤常位于子宮下段，陰道流血風險較大。Klatt等報道CMCF中的葡萄胎成分是前置胎盤，建議在分娩前預防性應用子宮動脈球囊導管預防產后出血。本研究中，病例1胎盤位置正常，孕足月行剖宮產術，術程順利，術中出血不多。
CMCF終止妊娠的方式尚無統一方案。在日本，妊娠早期一般選擇清宮術，妊娠中期則多用陰道內放置前列腺素制劑終止妊娠。Koyama等報道1例妊娠中期(16周)CMCF患者陰道內放置前列腺素制劑終止妊娠，過程順利且流血少。我國丁志明等則建議清宮，術前4～6h于子宮頸管放置硅膠棒，使子宮口擴張足夠大，能在短時間內迅速清除大部分宮腔內容物；并于術中在直腸放置米索前列醇促宮頸成熟。本研究中1例妊娠早期終止妊娠者選擇清宮術；4例妊娠中期終止妊娠，2例采用陰道內放置米索前列醇引產，1例使用利凡諾羊膜腔內注射引產(此例患者為瘢痕子宮，2010年曾行子宮下段剖宮產)，引產過程出血多即予鉗刮清宮，引產過程及清宮過程出血共約1000ml，故需警惕瘢痕子宮發生大出血。本研究中病例6孕19周被迫終止妊娠，其葡萄胎組織范圍大，692新醫學2015年10月第46卷第10期子宮巨大，且子宮肌壁菲薄，為降低引產宮縮時滋養細胞栓塞的風險，采用剖宮取胎，術程順利。
綜上所述，CMCF的發生可能與輔助生殖技術的應用相關。CMCF的結局取決于胎兒染色體、病情發展及患者意愿。若胎兒染色體正常，且孕期未出現嚴重母體并發癥，有分娩活胎可能，但其繼續妊娠的風險評估仍需進一步的研究。若選擇終止妊娠，終止妊娠的方式亦需慎重選擇。該研究可供臨床工作參考。
