《脂肪性肝病診療規范化專家建議》更新！32條推薦建議搶先看！
為規范脂肪性肝病的診療流程，中國醫師協會脂肪性肝病專家委員會于2013年發布了《脂肪性肝病診療規范化的專家建議》。近年來，一系列臨床研究結果的發表、新指南的頒布，促使了脂肪性肝病診療理念更加完善。為進一步優化脂肪性肝病患者的管理流程，為臨床醫生提供更為科學合理的診療建議，中國研究型醫院學會肝病專業委員會聯合中國醫師協會脂肪性肝病專家委員會、中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組、中華內分泌學會代謝與肝病學組組織相關專家，根據中國脂肪性肝病患者的疾病特點，參考國內外新的循證證據和指南，對我國2013年版《脂肪性肝病診療規范化的專家建議》進行修訂。
相較于2013年版“專家建議”，本建議主要更新了下列內容：（1）本建議中的脂肪性肝病主要是指非酒精性脂肪性肝病，將酒精性肝病列入特殊人群脂肪肝進行闡述；（2）對組織架構及功能建議進行了合并，更注重多學科合作；（3）基于進展性肝纖維化在預后判斷中的價值，強化其篩查和評估；（4）本建議增加了歐洲脂肪肝進展阻斷組織學評分系統（FLI-SAF）在中國非酒精性脂肪性肝病患者中的診斷價值；（5）對于脂肪性肝病合并慢性病毒性肝炎、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病等其他肝病的處理進行了更新；（6）本建議優先采用中國臨床研究的最新數據和中國指南的推薦意見。本建議全文于2019年10月和11月分別發表在《中華肝臟病雜志》和《實用肝臟病雜志》。推薦建議1：脂肪性肝病診治中心/專病門診應有固定門診時間和場所。應配備聽診器、皮尺、血壓計、身高和體質量檢測儀等簡易設備。有條件的單位應配備血糖儀、人體成分分析儀、肝臟瞬時彈性成像檢測儀等特殊設備。推薦建議2：脂肪性肝病診治中心/專病門診應有固定的診療團隊，需要消化內科、肝病科、感染科、內分泌科、心血管內科、臨床營養科、康復科，以及病理科等多學科合作和協調。有條件的醫療機構，可以成立多學科的脂肪肝聯合門診提供一站式服務，否則需要由首診脂肪肝專病門診醫生先進行系統評估。對已有肝外并發癥證據或需其他學科協助診治的患者，應及時讓有關醫生參與患者的診療和管理。推薦建議3：建議以下患者進入診治中心/專病門診進一步篩查與評估：（1）超聲發現有脂肪肝或肝臟脂肪浸潤；（2）不明原因的肝功能酶學異常；（3）肥胖癥、高甘油三酯（TG）血癥、2型糖尿病（T2DM）、高血壓病、高尿酸血癥患者以及長期飲酒者。推薦建議4：初步評估內容包括：（1）詳細詢問病史，包括體質量變化、煙酒嗜好、病毒性肝炎、高脂血癥、高血壓病、痛風、T2DM、心臟病等疾病及其家族史和相關藥物治療史；（2）調查患者的飲食（總量和膳食結構）和運動習慣；（3）當懷疑有過量飲酒或酒精濫用時，應使用酒癮問題自填式篩查問卷等結構式問卷，并計算日均飲酒量[乙醇（g）=飲酒的毫升數×酒精的度數%×0.8]和飲酒持續時間，并重點詢問12周內有無過量飲酒；（4）測量身高、體質量、腰圍、臀圍和血壓，計算體質量指數（BMI）和腰臀比，建立個人健康檔案。推薦建議5：脂肪肝的病因篩查應考慮藥物（他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤、糖皮質激素、奧氮平等）、全胃腸外營養、甲狀腺功能減退癥、炎癥性腸病、庫欣綜合征、乳糜瀉、β脂蛋白缺乏血癥、脂質萎縮性糖尿病、莫里阿克綜合征、垂體前葉功能減退、性腺功能減退、多囊卵巢綜合征（PCOS）等可導致肝脂肪變的特殊情況；以及丙型肝炎病毒感染、原發性血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥和肝豆狀核變性等引起的繼發性脂肪肝。推薦建議6：常規實驗室檢測項目包括：（1）全血細胞計數；（2）肝功能生物化學指標；（3）血脂全套；（4）空腹血糖（FPG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）；（5）血尿酸。推薦建議7：超聲可初步評估肝臟脂肪變范圍和程度，有條件者可采用受控衰減參數（CAP）、定量超聲和磁共振波譜（1H-MRS）和MRI質子密度脂肪分數（MRI-PDFF）檢測，定量檢測肝臟脂肪含量。推薦建議8：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的診斷需通過肝活組織檢查證實。血清轉氨酶升高至正常值上限（ULN）2～3倍的NAFLD患者提示可能存在NASH，但僅靠ALT和AST檢測會低估NASH患病率。血液細胞角蛋白18片段（CK-18 M30和M65）水平可以較好地預測NAFLD患者中NASH患病情況，但在我國尚未建立診斷閾值。血清鐵蛋白、超敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、脂聯素、瘦素水平在一定程度上可以反映NASH的存在，但尚不能作為診斷指標。推薦建議9：肝纖維化無創評分系統，如NAFLD纖維化積分有助于排除NAFLD患者進展性肝纖維化。肝臟瞬時彈性檢測的E值可用于肝纖維化程度的評估。推薦建議10：肝活組織病理學檢查是診斷NASH的金標準。合并代謝綜合征（MetS）、T2DM、肥胖、血清ALT和CK-18片段（M30，M65）持續增高，以及肝臟瞬時彈性檢測或肝纖維化無創評分系統提示有NASH和進展性肝纖維化高風險的患者，建議進行肝活組織病理學檢查，以明確是否存在NASH和纖維化及其病變程度。對于疾病進展較快的高風險NASH患者，建議每隔5年肝活組織病理學檢查隨訪。臨床實踐中對于成人NAFLD組織學評價，建議采用FLIP-SAF，病理學報告應包括肝細胞脂肪變、氣球樣變、小葉內炎癥及肝纖維化的有無及其程度，建議根據SAF積分將NAFLD分為單純性脂肪肝、早期NASH（F0，F1）、顯著或進展性纖維化NASH（F2，F3）和 NASH肝硬化（F4）。對于兒童NAFLD組織學評價，建議采用兒童組織學評分系統，病理學報告中應關注匯管區炎癥、肝細胞脂肪變區域性不明顯等組織學特征。在藥物臨床試驗中，建議采用美國NASH臨床研究網絡推薦的評分系統。推薦建議11：NAFLD診斷一旦確定應及時對患者的代謝紊亂和心血管風險進行評估。對無糖尿病病史的NAFLD患者應篩查糖尿病及糖代謝異常，口服75g葡萄糖耐量試驗 (OGTT)有助于早期發現糖尿病和糖耐量異常，必要時測定空腹血清胰島素（FINS，mIU/L）結合FPG（mmol/L）評估個體胰島素抵抗（IR）狀態(HOMA-IR=FPG×FINS/22.5)。應結合年齡、吸煙史、動脈硬化和心腦血管疾病的家族史以及MetS各組分情況，對NAFLD患者的心血管風險進行全面評估，如超聲檢查頸動脈內中膜厚度（IMT）和斑塊，常規或動態心電圖，必要時運動平板試驗、冠脈CT或造影等。推薦建議12：對脂肪性肝病患者，應進行肥胖和過量飲酒危害健康方面的宣傳教育，以糾正不良生活方式；超重/肥胖者需減輕體質量，特別是減少腰圍并防止體質量反彈，過量飲酒者需戒酒或顯著減少飲酒量并防治戒斷綜合征。多飲茶水和咖啡可能有助于代謝紊亂及脂肪性肝病的防治。推薦建議13：合并超重和/或肥胖的脂肪性肝病患者應控制膳食熱卡總量，建議每日減少500～1 000kcal能量飲食，采用低能量的平衡飲食，也可采用限能量代餐或間隙性斷食療法，旨在半年內體質量下降5%～10%。建議NAFLD患者膳食定量，宜低糖低脂的平衡膳食，不用或減少含糖飲料，減少飽和脂肪（動物脂肪和棕櫚油等）和反式脂肪（油炸食品）的攝入，增加膳食纖維（豆類、全谷物類、蔬菜和水果等）含量。極低能量飲食治療肥胖癥需在臨床營養師指導下進行。合并營養不良的脂肪性肝病患者，需在臨床營養師指導下保證能量和氮質正平衡，并補充維生素和微量元素。NAFLD/NASH患者應戒酒或避免過量飲酒。推薦建議14：采用中等量有氧運動（如騎自行車、快速步行、游泳、跳舞等)，每周4次以上，累計時間150～250min，運動后靶心率＞170-年齡。每周最好進行2～3次輕或中度阻力性肌肉運動(舉啞鈴、俯臥撐、彈力帶等)，以獲得更大程度的代謝改善。應強調飲食和運動治療相結合。FPG>14mmol/L、血糖波動較大、有糖尿病急性代謝并發癥以及心腎等器官嚴重并發癥者不宜劇烈運動。推薦建議15：已經達到短期體質量減輕目標的肥胖相關脂肪性肝病患者，應該實施長期（≥1年）體質量逐漸下降和維持計劃。建議患者每月隨訪1次，鼓勵持續監測體質量（每周或更頻繁），持續減少膳食熱量，參加高水平的體力活動（200～300min/周）。如果改變生活方式6～12個月體質量未能降低5%以上，建議謹慎選用奧利司他、二甲雙胍等藥物輔助減肥和防治糖尿病。推薦建議16：合并空腹血糖受損/糖耐量異常/T2DM的脂肪性肝病患者，建議使用二甲雙胍和吡格列酮等胰島素增敏劑防治糖尿病，血糖控制未達標者建議內分泌科會診或轉診。腎功能不全、肝功能不全、合并嚴重感染以及需使用碘化造影劑和過量飲酒時，應謹慎使用或暫停二甲雙胍治療。有心力衰竭、血清ALT>2.5×ULN 或出現黃疸以及嚴重骨質疏松和骨折病史的患者，應禁用吡格列酮。暫不推薦胰島素增敏劑用于無糖代謝異常NASH患者肝損傷和肝纖維化的治療。胰升糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑可以改善NAFLD患者肝臟脂肪含量及炎癥，適合用于肥胖伴T2DM的NAFLD患者。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑治療NAFLD/NASH尚處于臨床試驗階段。推薦建議17：NAFLD患者為心腦血管疾病（CVD）患病高風險及病死人群，因此所有NAFLD患者都應積極防治CVD的危險因素。改變生活方式3～6個月以上，血清低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）仍>4.14mmol/L時，建議使用他汀類藥物使LDL-C至少降低30%～50%，以減少CVD的發生。沒有證據顯示NAFLD/NASH患者使用他汀類藥物易發生嚴重的藥物性肝損傷。他汀類藥物使用過程中經常出現的無癥狀性、孤立性血清ALT升高，即使不減量或停藥，肝酶亦可恢復正常。治療過程中血清ALT≥5×ULN或出現膽紅素升高或凝血酶原時間(PT)延長應及時停藥，密切觀察并給予保肝藥物治療。盡管他汀類藥物可以用于NASH肝硬化患者，但應避免用于Child-Pugh分級C級的患者。治療期間出現肌肉不適或無力以及排褐色尿時，應及時檢測肌酸激酶（CK）。血清CK≥5×ULN或疑似橫紋肌溶解癥時，應立即停用他汀類藥物。Omega-3脂肪酸和貝特類藥物主要用于高TG血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥的治療，血清TG>5.6mmol/L時推薦用貝特類藥物降脂治療。至今尚無證據顯示調脂藥物對NAFLD和NASH患者的肝損傷有治療作用。推薦建議18：評估其他心血管危險因素、亞臨床靶器官損害以及臨床疾病的初診高血壓病患者，低危、中危患者在生活方式干預數周后血壓仍≥140/90 mmHg時考慮降血壓藥物治療，而高危、極高?；颊邉t立即使用降血壓藥物治療。根據患者的危險因素、亞臨床靶器官損害以及合并臨床疾病合理選用鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、利尿劑、β受體阻滯劑，或上述藥物組成的固定配比復方制劑。ARB可以安全用于NAFLD和NASH患者高血壓病的治療。合并脂肪性肝硬化的高血壓患者，建議應用非選擇性β受體阻滯劑兼顧降低動脈血壓和門靜脈壓力。普通的高血壓病患者，應將血壓降至140/90mmHg以下；65～79歲的老年人初步降壓目標是<150/90mmHg，如能耐受則可進一步降至140/90mmHg以下；≥80歲的老年人應降至150/90mmHg以下；伴有腎臟疾?。ㄓ械鞍啄蛘撸?、糖尿病患者，可以將血壓降至130/80mmHg以下。推薦<140/90mmHg作為合并冠心病的高血壓病患者的降壓目標，如能耐受，可降至<130/80mmHg；腦卒中后的高血壓病患者血壓目標為<140/90mmHg。推薦建議19：改變生活方式和應用針對代謝、心血管危險因素的藥物通常難以使脂肪性肝炎和肝纖維化逆轉。NASH特別是合并顯著肝纖維化的患者需要應用保肝抗炎藥物保護肝細胞、抗氧化、抗炎和抗肝纖維化。至今尚無有效藥物可推薦用于NASH患者預防肝硬化和肝細胞癌。推薦建議20：來自美國的臨床試驗顯示，維生素E（α-生育酚）800 IU/d（534 mg/d）口服2年可以降低NASH患者肝酶水平，改善部分非糖尿病NASH患者肝脂肪變、炎癥、氣球樣變程度，被歐美國家和日本指南推薦用于治療不伴糖尿病的NASH患者。由于維生素E800 IU/d劑量超過我國藥典規定，一項450 IU/d（300 mg/d）維生素E治療NASH的隨機雙盲安慰劑對照多中心臨床試驗正在我國進行。另有一項小檗堿（黃連素）治療NASH的隨機雙盲對照臨床試驗正在進行中。但在臨床處方維生素E和小檗堿前需要與患者充分的溝通。推薦建議21：保肝抗炎藥物作為輔助治療主要用于以下情況：（1）經肝活組織檢查確診的NASH患者；（2）臨床特征、實驗室指標改變以及影像學檢查等提示可能存在明顯肝損傷和/或進展性肝纖維化的NAFLD患者，例如血清轉氨酶水平持續增高、肝臟彈性值明顯增加，尤其合并MetS和T2DM時；（3）擬用其他藥物因有可能誘發肝損傷而影響基礎治療方案實施者，或基礎治療過程中出現肝酶增高者；（4）合并藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎等其他肝病。建議根據疾病活動度和病期以及藥物效能和價格，合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素（賓）、雙環醇、甘草酸制劑等中西藥物，療程12個月以上，不建議多種抗炎保肝藥物的聯合應用。推薦建議22：目前尚無足夠證據推薦代謝手術治療NASH。對于嚴重肥胖患者及肝移植術后NASH復發的患者可以考慮代謝手術。代謝手術也可考慮用于嚴重的肥胖或減肥治療失敗的受體及合并肝纖維化的NASH供體。推薦建議23：對于疑似中度至重度酒精性肝炎患者，建議采用Maddrey判別函數（MDF）或終末期肝病模型（MELD）判斷預后和指導治療。MDF＞32分或MELD＞21分，即為重癥酒精性肝炎。在排除感染等禁忌證后，及時給予潑尼松龍（40 mg/d）治療，用藥7d進行Lille評分，如果Lille評分<0.45，說明對激素敏感，繼續應用至28d，然后停藥或減量停藥，如果>0.45則停用激素。用藥過程中需注意預防消化道出血、鈉水潴留和感染等并發癥。存在蛋白質熱量不足和糖代謝異常的患者，應適當增加優質蛋白質的攝入，睡前加餐可以減少夜間低血糖發作并改善能量平衡。新近戒酒的患者，要警惕酒精戒斷綜合征（全身大汗、四肢抖動、幻覺，嚴重時可出現譫妄狀態）并及時有效處理。備孕婦女至少完全戒酒半年以上以防止“胎兒酒精綜合征”的發生，孕期至少妊娠早期不能飲酒以防流產。推薦建議24：在對懷疑存在NAFLD的兒童進行評估的同時，需排除可能導致血清ALT升高和/或肝臟脂肪變的其他病因，特別是肝豆狀核變性、脂肪酸氧化缺陷、溶酶體貯積病、過氧化物酶體疾病等遺傳性疾病。推薦改變生活方式作為兒童NAFLD的一線治療措施，避免攝入含糖飲料，增加中度和高強度的體力活動，并限制看電視的時間，不常規推薦應用二甲雙胍和維生素E等藥物治療。推薦建議25：脂肪性肝病患者可以正常懷孕和哺乳，但需避免體質量明顯增加。妊娠期間發現脂肪性肝病，在排除了特殊類型的妊娠急性脂肪肝后，可建議其節制飲食和適當運動，以減少妊娠糖尿病和膽胰疾病的發生。疑似妊娠急性脂肪肝患者，應及時收治住院進一步診治。推薦建議26：非肥胖（BMI<25kg/m2）和“瘦人”（BMI<23kg/m2）脂肪性肝病，特別是有肝功能生物化學指標明顯異常者，需要排除藥物、HCV感染、自身免疫性肝炎、Wilson’s病、乳糜瀉等繼發因素；其次仔細了解體質量、腰圍變化情況并調查飲食和運動習慣；建議進行人體成分分析儀檢測體內脂肪含量、體脂百分比以及骨骼肌質量，以發現隱性肥胖和肌肉減少癥。改變生活方式為一線治療措施，適當減肥并防治肌肉減少癥即可獲益。推薦建議27：慢性HBV和/或HCV感染合并脂肪性肝病時，首先應對HBV和/或HCV感染者病情進行評估，考慮是否進行抗病毒及相關治療；評估患者就診時肝臟損傷的主要原因，積極處理并存的肥胖、胰島素抵抗和酒精濫用；對于不能明確肝炎活動的病因者，可先戒酒和減肥等治療，3～6個月后如果肝酶持續增高再根據具體情況，綜合考慮診斷與治療對策。推薦建議28：NAFLD/NASH患者臨床伴發自身免疫現象（血清免疫球蛋白G升高、自身抗體高滴度陽性或多種自身抗體陽性），或臨床考慮合并有自身免疫性肝病時，建議行肝組織學檢查協助診斷。合并自身免疫性肝炎的NAFLD/NASH患者考慮予含皮質類固醇方案治療前，應密切監測血糖、血脂和MetS各組分并予以相應處理；治療期間密切隨訪，根據肝臟生物化學指標、血清免疫球蛋白水平和血糖水平，及時調整皮質類固醇以及免疫抑制劑的劑量。合并原發性膽汁性膽管炎的NAFLD/NASH患者應盡早并長期給予足量熊去氧膽酸治療，治療血脂紊亂的貝特類降脂藥物和他汀類藥物可安全用于該類患者并可能有肝臟獲益。推薦建議29：通過健康宣教加強自我監督，應設置能讓患者針對自己的飲食、運動、體質量、腰圍以及與生活質量的相關觀察指標進行自我記錄的圖表，以供醫患之間交流以及完善個體化的飲食和鍛煉計劃。推薦建議30：脂肪性肝病的療效判斷需綜合評估人體學指標、MetS各組分、血清生物化學指標和肝臟影像學的變化，并監測不良反應，以便及時調整治療方案；動態肝組織學檢查僅用于臨床試驗和某些特殊目的患者。推薦建議31：推薦NAFLD患者密切測量體質量、腰圍、血壓，每3～6個月檢測肝功能、血脂和血糖等生物化學指標，每6～12個月進行包括肝臟、膽囊和脾臟在內的上腹部超聲波檢查。肝臟纖維化程度是NAFLD預后的決定因素，有條件的單位同時通過肝臟瞬時彈性檢測儀監測肝臟彈性值和CAP值的變化。疑似肝硬化患者應篩查食管胃底靜脈曲張和原發性肝癌。根據患者實際情況并參照有關診療指南，篩查肝外腫瘤（如結直腸腫瘤、乳腺腫瘤等）以及MetS相關終末期器官疾病及其并發癥。推薦建議32：對于酒精性肝病患者，每3個月要做常規生物化學檢測和肝臟瞬時彈性監測，酒精性肝硬化患者每半年進行1次超聲波和甲胎蛋白檢查，每年做1次CT或MRI掃描，篩查酒精相關的其他終末期器官損傷的證據。對于臨床高度懷疑中重度酒精性肝炎的患者，應使用Maddrey判別函數以及其他可用的臨床資料對其不良預后風險進行分層，也可使用終末期肝病模型評分動態觀察患者的病情變化，判定是否需要肝臟移植治療。作者/
杭州師范大學附屬醫院
施軍平 教授
上海交通大學醫學院附屬新華醫院
范建高 教授
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