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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

快來聽聽周智廣教授怎么說！

多年前，醫(yī)學(xué)界就已提出了“糖胖病”的概念，即肥胖/超重型的糖尿病，旨在強(qiáng)調(diào)肥胖在糖尿病發(fā)生發(fā)展中的重要意義。肥胖/超重型糖尿病患者的發(fā)病機(jī)制受到關(guān)注，患者的防治策略也相應(yīng)發(fā)生了改變。

此次2022北大糖尿病論壇上，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院的周智廣教授發(fā)表了“免疫功能障礙在糖胖病發(fā)生中的作用”的主題報(bào)告，詳細(xì)講解了糖胖病免疫的免疫發(fā)病機(jī)制和治療策略。

糖胖病已成為重大公共衛(wèi)生問題

根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，2021年我國糖尿病患病人數(shù)超1.4億，占全球1/4，居世界第一。糖尿病還有多種并發(fā)癥，波及全身，致殘致死率高。

在過去40年間，我國糖尿病患病率增長了近20倍！在過去30年里，肥胖的人群增長了2.5倍！根據(jù)最新數(shù)據(jù)，我國約一半成年人存在超重和肥胖。

2型糖尿病（T2DM）患者合并超重與肥胖的情況非常常見。根據(jù)一項(xiàng)研究表示，我國2型糖尿病患者中超重者（BMI≥24kg/m²）占41%，肥胖者占24%（BMI≥28kg/m²）。另有研究顯示，在1型糖尿病（T1DM）患者中，合并有超重/肥胖/中心性肥胖以及其他胰島素抵抗相關(guān)的代謝異常者超過14%。

除此外，體重的增加還給1型糖尿病患者帶來了更多的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)國外的研究數(shù)據(jù)，隨著體重的增加，1型糖尿病患者主要的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)都顯著增加。

糖胖病的免疫發(fā)病機(jī)制

免疫和代謝通路之間的對(duì)話，從有生命體開始就存在了。兩者的信號(hào)通路通常是共享的，且免疫和代謝通路之間的對(duì)話從無脊椎動(dòng)物到哺乳類高度保守。

研究發(fā)現(xiàn)，LPS/TLR（脂多糖/鐸樣受體）、TNF/TNF-R（腫瘤壞死因子/腫瘤壞死因子受體）、Insulin/IR（胰島素/胰島素受體）三條信號(hào)通路的交互作用在肥胖和糖尿病等疾病的發(fā)生發(fā)展過程中，發(fā)揮了重要的作用，既能調(diào)糖、調(diào)脂，也能發(fā)揮免疫作用。

人體內(nèi)各組織中，比如肝臟、脂肪、腦、胰島等組織中都有免疫細(xì)胞，各組織中的免疫細(xì)胞能感受營養(yǎng)和能量的變化，對(duì)維持周邊細(xì)胞的代謝穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

當(dāng)出現(xiàn)營養(yǎng)-能量失調(diào)時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)代謝性炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致免疫-代謝功能異常，最終出現(xiàn)免疫代謝疾病群，包括肥胖、糖尿病、心血管病、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病等。

因此，遺傳和環(huán)境多重因素影響下的免疫失衡是肥胖、糖尿病及并發(fā)癥的共同病因機(jī)制。

★ 1.肥胖和1型糖尿病

基于多中心病例與健康對(duì)照的研究發(fā)現(xiàn)：血清炎癥因子LCN2（脂質(zhì)蛋白2）、IL-6（白介素6）水平與T1DM、LADA（成人隱匿性免疫性糖尿病）、T2DM均相關(guān)。

根據(jù)首個(gè)中國人群1型糖尿病全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），鑒定了4個(gè)新的易感位點(diǎn)，證明患者若同時(shí)攜帶免疫-胰島易感基因，T1DM風(fēng)險(xiǎn)度顯著增加。由此，周智廣教授團(tuán)隊(duì)提出“免疫-胰島雙易感靶基因?qū)W說”。

此外，周智廣教授團(tuán)隊(duì)還提出了T1DM免疫啟動(dòng)的胰島“二次打擊”學(xué)說：遺傳與環(huán)境因素互相作用誘發(fā)集體天然免疫，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在胰島浸潤及激活，引起胰島初期炎癥損傷，造成第一輪打擊；釋放β細(xì)胞抗原，誘發(fā)機(jī)體自身免疫反應(yīng)，繼發(fā)第二輪打擊，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞徹底破壞及丟失，發(fā)生T1DM。

圖1：1型糖尿病免疫啟動(dòng)的胰島“二次打擊”學(xué)說

對(duì)于1型糖尿病患者，年齡、病程、遺傳易感，胰島素強(qiáng)化治療，激素改變以及低血糖的防御性進(jìn)食都可能導(dǎo)致體重增加。

其中，T1DM胰島素替代療法是導(dǎo)致體重增加的最大因素之一——與強(qiáng)化胰島素治療相關(guān)的體重增加會(huì)增加胰島素抵抗，導(dǎo)致胰島素劑量需求增加，進(jìn)一步促進(jìn)胰島素相關(guān)的體重增加，成為“惡性循環(huán)”。

胰島素治療的加速學(xué)說。

T1DM胰島素治療相關(guān)體重增加成為惡性循環(huán)。

★ 2.肥胖和2型糖尿病

肥胖和2型糖尿病的關(guān)系廣為人知：

胰島β細(xì)胞功能異常是肥胖患者發(fā)展為T2DM的關(guān)鍵決定因素。
脂肪炎癥是肥胖人群胰島素抵抗的主要驅(qū)動(dòng)因素。
肥胖和2型糖尿病對(duì)肝臟內(nèi)脂質(zhì)代謝有不良影響，是代謝性脂肪肝病的主要原因。
肌肉中脂質(zhì)含量和代謝改變是胰島素抵抗發(fā)病機(jī)制之一。

肥胖與2型糖尿病是炎癥性疾病，那肥胖是如何通過炎癥反應(yīng)導(dǎo)致2型糖尿病的呢？

當(dāng)肥胖者脂肪組織的擴(kuò)張是病理性擴(kuò)張（脂肪細(xì)胞體積增大）時(shí)，由于血管供養(yǎng)不足，會(huì)導(dǎo)致缺氧，引發(fā)炎癥，繼而導(dǎo)致更嚴(yán)重的胰島素抵抗。

免疫細(xì)胞在這個(gè)過程中，導(dǎo)致了脂肪細(xì)胞的改變。如果是脂肪組織的健康擴(kuò)張（數(shù)量增加），沒有缺氧，這個(gè)時(shí)候免疫細(xì)胞分泌的激素，是維持胰島素敏感的健康的狀態(tài)；如果脂肪細(xì)胞是病理性擴(kuò)張，那么免疫細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子和炎癥因子，就會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗發(fā)生顯著的變化。

圖2：肥胖者脂肪組織導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制：正常脂肪組織中存在少量的M2型巨噬細(xì)胞。肥胖發(fā)生時(shí)，骨髓造血細(xì)胞大量增生，釋放單核細(xì)胞入血，外周CCR2+單核細(xì)胞在脂肪組織趨化因子的吸引下穿過血管內(nèi)皮，分化為M1型巨噬細(xì)胞，并分泌大量炎癥因子，造成胰島素抵抗。

周智廣教授團(tuán)隊(duì)研究還發(fā)現(xiàn)，肥大的脂肪細(xì)胞分泌外泌體miR-34a，導(dǎo)致脂肪組織駐留的巨噬細(xì)胞多分化為M1型巨噬細(xì)胞，并分泌大量炎癥因子，繼而導(dǎo)致胰島素抵抗。

一項(xiàng)新的研究也證實(shí)，肥胖者脂肪細(xì)胞會(huì)誘發(fā)脂肪組織T細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。

因此，2型的糖胖病，或者是2型的糖尿病肥胖的過程，不僅可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的改變，也可以進(jìn)一步導(dǎo)致脂肪細(xì)胞的表達(dá)增加，激活T細(xì)胞，引起炎癥反應(yīng)，發(fā)生免疫反應(yīng)。

糖胖病的治療策略

1型糖胖病的主要治療手段包括：

生活方式干預(yù)：飲食、鍛煉；
藥物治療；
減重手術(shù)。

對(duì)2型糖胖病的易感人群，也要堅(jiān)持生活方式的干預(yù)，降低風(fēng)險(xiǎn)。

除此外，2型糖胖病的治療還有以下策略：

抗炎治療：一項(xiàng)IL-1受體拮抗劑治療2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，IL-1受體拮抗劑可改善血糖和β細(xì)胞分泌功能，減少全身炎癥標(biāo)志物；

CVD和T2D免疫調(diào)節(jié)及免疫抑制療法：針對(duì)19個(gè)臨床研究的分析發(fā)現(xiàn)，部分免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制類藥物對(duì)T2DM和心血管疾病（CVD）有潛在的治療作用，比如卡那單抗/阿那白滯素（IL-1抑制劑），甲氨蝶呤、秋水仙堿（抗腫瘤藥物），羥氯喹（抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗感染、抗凝藥物），TNF抑制劑，柳氮磺吡啶（抗炎藥物）；

腸道菌群調(diào)節(jié)、益生菌或菌群移植：肥胖與特定腸道菌群互為因果，飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物、手術(shù)等減重措施均可對(duì)腸道菌群構(gòu)成產(chǎn)生影響。

總結(jié)

隨著生活水平的提升和生活習(xí)慣的變化，糖胖病發(fā)病日趨嚴(yán)重，與多種疾病的發(fā)生相關(guān)，已成為危害健康視的公共衛(wèi)生問題。

多項(xiàng)研究證明，糖胖病免疫-代謝-炎癥病因錯(cuò)綜復(fù)雜，屬于多基因合環(huán)境共同致病。因此在治療上，糖胖病的診療需從病因入手，多學(xué)科合作，對(duì)患者實(shí)施個(gè)體化診療。

*注：文中圖片均來源于2022北大糖尿病論壇周智廣教授演講課件。

專家簡介

周智廣教授

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，一級(jí)主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，湘雅名醫(yī)。

國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任；糖尿病免疫學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任；中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)會(huì)長；糖尿病細(xì)胞治療湖南省工程研究中心主任；內(nèi)科學(xué)（內(nèi)分泌與代謝病）國家重點(diǎn)學(xué)科帶頭人；教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)帶頭人。

先后承擔(dān)國家973、863、科技支撐計(jì)劃、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等國內(nèi)外糖尿病科研項(xiàng)目45項(xiàng)；獲國家科技進(jìn)步獎(jiǎng)3項(xiàng)及省部級(jí)獎(jiǎng)10項(xiàng)，發(fā)表SCI論文164篇。

本文首發(fā)丨醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道
本文作者丨路馬
責(zé)任編輯丨曹前

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