中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)第二十次全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議于 2016 年 11 月 16 日~19 日在美麗廈門(mén)召開(kāi)。在會(huì)上，劉靜教授介紹了 2 型糖尿病合并脂肪肝對(duì)骨代謝的影響，及調(diào)糖藥物治療對(duì)骨代謝及脂肪肝的影響。
糖尿病合并脂肪肝對(duì)骨代謝影響的機(jī)制
2 型糖尿病（T2DM）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）間存在相互作用，可導(dǎo)致機(jī)體糖代謝異常，增加肝臟和血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，也會(huì)增加糖尿病性骨質(zhì)疏松的發(fā)病率，T2DM 合并 NAFLD 患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率較單純 T2DM 增加 30%。
1. 糖尿病合并脂肪肝對(duì)骨代謝影響的機(jī)制
（1）抑制骨重建
直接作用于成骨細(xì)胞，使其活性減弱、數(shù)量減少。
腎 1α-羥化酶活性下降，尿鈣排出升高，鈣、磷、鎂吸收量減少，骨更新率和鈣化下降。
PPARγ 激活，誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞，使骨髓腔中脂肪細(xì)胞堆積抑制骨重建。
減弱骨表面胰島素受體，成骨細(xì)胞攝取氨基酸、膠原蛋白、核酸等減弱。
1.25（OH）2-VitD3 合成減少，抑制骨細(xì)胞合成及分泌骨鈣素。
（2）促進(jìn)骨吸收
Ox-LDL 作為一種氧化應(yīng)激產(chǎn)物，可能通過(guò)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激損傷參與骨量減少或 OP 發(fā)生。
氧化應(yīng)激促使脂質(zhì)過(guò)氧化和炎性反應(yīng)，使 ROS 增加，釋放大量炎性反應(yīng)因子促進(jìn)骨吸收。
產(chǎn)生過(guò)多氧自由基導(dǎo)致細(xì)胞呈乏氧狀態(tài)，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成，對(duì)骨細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，促進(jìn)骨吸收。
2. 骨代謝與其他臨床指標(biāo)關(guān)系
臨床研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松在糖尿病及糖尿病合并脂肪肝患者中發(fā)病率高于正常人，同時(shí)也受病程、年齡、體重、血脂、血糖水平等因素影響。如骨密度與年齡、病程、餐后 2 小時(shí)血糖、FPG、糖化血紅蛋白、TC、LDL-C 呈負(fù)相關(guān)，與 ISI、BMI 呈正相關(guān)。
血脂異常、肥胖、胰島素抵抗越明顯，脂肪肝就越嚴(yán)重，而且患者的骨質(zhì)疏松發(fā)生率亦越高。
3. 骨鈣素對(duì) 2 型糖尿病及酒精性脂肪肝影響
骨鈣素是成骨細(xì)胞分泌的小分子蛋白，是維持骨的正常礦化速度、反映成骨細(xì)胞活性的特異和敏感的標(biāo)志物。
骨鈣素通過(guò)以下 5 方面增強(qiáng)胰島素敏感性，降低血脂：
（1）抑制脂解過(guò)程，降低甘油三酯及游離脂酸。
（2）促進(jìn)胰島素分泌及敏感性，肝臟脂肪含量減少。
（3）改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減輕組織炎性反應(yīng)。
（4）促進(jìn)胰島 β 細(xì)胞增殖，增加機(jī)體對(duì)胰島素敏感。
（5）調(diào)控細(xì)胞因子如脂聯(lián)素、TNFα 等，減少肝內(nèi)脂肪酸氧化。
研究表明血清骨鈣素與空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數(shù)、體質(zhì)指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，與胰島素分泌指數(shù)呈正相關(guān)。表明骨鈣素與血糖、血脂和胰島素抵抗間存在相互影響，骨鈣素水平的下降對(duì) 2 型糖尿病并存非酒精性脂肪肝的發(fā)生和發(fā)展起促進(jìn)作用。
調(diào)糖藥物治療對(duì)骨代謝及脂肪肝的影響
1. 二甲雙胍不僅能改善胰島素抵抗，還能減輕脂肪肝變性及炎性浸潤(rùn)，同時(shí)可明顯提高成骨細(xì)胞的增生能力，促進(jìn)鈣鹽沉積和礦化，長(zhǎng)期使用二甲雙胍可減少腸道維生素 B12 的吸收，使血紅蛋白減少，產(chǎn)生巨紅細(xì)胞貧血，也可引起吸收不良，因此應(yīng)注意 B 族維生素的補(bǔ)充。
2. 胰島素是促進(jìn)合成代謝、調(diào)節(jié)血糖濃度、調(diào)節(jié)骨形成、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的全身性激素。胰島素能增加甘油三酯合成相關(guān)酶系的表達(dá)，促使脂肪組織的脂肪合成，誘導(dǎo)脂質(zhì)從肝臟轉(zhuǎn)移至脂肪組織而減輕脂肪的異位沉積。胰島素的早期干預(yù)能延緩并減低患者的骨質(zhì)疏松發(fā)病率及程度。在臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)全面考慮患者病程、年齡、性別、胰島素水平等因素對(duì)骨代謝的影響，骨質(zhì)疏松嚴(yán)重時(shí)應(yīng)首先考慮使用胰島素。
3. 目前磺脲類藥物對(duì)骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響存在爭(zhēng)議，還需進(jìn)一步研究。
4. 對(duì)正在使用噻唑烷二酮類藥物的患者應(yīng)加強(qiáng)骨密度和骨代謝指標(biāo)的隨訪。對(duì)已經(jīng)發(fā)生骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)疏松骨折的患者，尤其是絕經(jīng)后的女性，應(yīng)謹(jǐn)慎選用本類藥物。
5. GLP-1 在患者的不同病程階段使用均能有效降糖，同時(shí)改善患者 β 細(xì)胞功能、控制體重、改善脂肪肝，并且對(duì)骨代謝有潛在保護(hù)作用，因而盡早應(yīng)用盡早獲益。
6. DPP-4 抑制劑對(duì)骨代謝及脂代謝影響的研究較少，有待進(jìn)一步研究。
7. 他汀類藥物是否具有促進(jìn)骨形成的潛能存在爭(zhēng)議，還需進(jìn)一步研究以確定最佳治療閾值、給藥方式等。
糖尿病合并脂肪肝時(shí)，由于加重機(jī)體胰島素抵抗和氧化應(yīng)激等過(guò)程，使患者容易發(fā)生骨質(zhì)疏松。降糖藥對(duì)骨代謝及脂肪肝有一定的影響，在選擇藥物時(shí)應(yīng)關(guān)注其對(duì)骨代謝的影響。
丁香園發(fā)自福建廈門(mén)
編輯：汪小魚(yú)
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