既往國際大型研究結果證實，強化治療較常規治療可顯著降低糖尿病血管并發癥及相關死亡風險。那么，何為胰島素強化治療？這一概念最初來源于糖尿病控制與并發癥研究（DCCT），為了將血糖盡可能控制在正常范圍，通過每日皮下多針注射（3次以上）或使用胰島素泵治療，來達到模擬生理性胰島素分泌的目的。最初胰島素強化治療，是針對胰島β細胞功能衰竭的1型糖尿病（T1DM）或2型糖尿病（T2DM）晚期患者的一種替代治療方案，近年來其適應證逐步拓寬，對于新診斷T2DM伴有明顯高血糖的患者，強化方案可以作為迅速解除糖毒性，保護、逆轉殘存胰島β細胞功能的一種短期治療手段。
一、胰島素強化治療對糖尿病患者的意義
研究表明，胰島β細胞功能在確診T2DM之前就開始緩慢下降（緩慢下降期-1.7%/年），在確診數年后則加速下降（加速下降期-18.2%/年），導致血糖逐漸惡化，而早期改善β細胞功能可延緩T2DM病程進展。我國的一項隨機、對照研究比較胰島素和口服降糖藥早期強化治療對新診T2DM自然病程和胰島β細胞功能的影響，該研究將新診T2DM患者隨機分配到胰島素泵治療組、胰島素每日多次注射組或口服降糖藥組，強化治療在血糖恢復正常并維持2周后停止。研究發現短期的胰島素泵強化治療能夠快速、穩定地控制血糖，改善胰島β細胞功能，并可改善胰島素抵抗。三組患者在停止強化治療一年后，僅靠生活方式干預而無需用藥的比例依次為51.1%、44.9%和26.7%，這一結果與早期胰島素分泌或β細胞功能改善相關。
另一韓國研究發現，即使是平均病程長達7.2年的T2DM患者，平均使用53.6 d的胰島素泵強化治療后，34.4%的患者可以實現13.6個月不使用降糖藥物而平穩控制血糖，達到糖尿病'緩解'；進一步分析發現，病程越短的T2DM患者，強化治療后的'緩解'率越高。
T1DM與T2DM的發病機制完全不同，由于胰島β細胞功能絕對缺乏，因此患者必須胰島素替代治療，而強化治療更能滿足模擬生理性胰島素分泌需求。DCCT研究發現，相比傳統的胰島素治療，T1DM患者的胰島素強化治療可以使糖尿病視網膜病變風險下降63%，糖尿病腎病風險下降54%，糖尿病神經病變風險下降60%，糖尿病大血管并發癥風險下降41%。隨著DCCT研究的停止，兩組患者的降糖療效差異逐漸減小并消失，但研究中早期強化治療帶來的微血管并發癥的獲益仍然得以保持，在DCCT試驗隨訪過程中并未凸現的大血管并發癥獲益也得以顯現（心血管事件發生風險下降42%，非致死性心肌梗死、卒中或心血管事件死亡風險下降57%）。有學者將其稱為早期強化血糖控制的'記憶效應'，即在合適的治療時間窗內及時對患者進行強化血糖控制，患者將長期獲益。
因此，不論是新診斷還是長病程的T2DM患者，胰島素強化治療可以改善胰島β細胞功能，延緩病程發展；而對于T1DM患者來說，胰島素強化治療可以明顯降低其并發癥發生風險，給患者帶來長期獲益。
二、胰島素泵在胰島素強化治療中的優勢
目前，胰島素強化治療方式有多次皮下注射（MDI）和持續皮下胰島素輸注（CSII），CSII需要使用胰島素泵來實施治療。盡管胰島素泵的使用在國際上已經有30多年的歷史，但進入中國只有15年的時間。目前，中國個人長期使用胰島素泵的患者接近4萬，44%為T1DM患者，54%為T2DM患者，其余2%為其他原因引起的糖尿病。胰島素泵可以模擬正常生理狀況下的胰島素分泌模式，不僅能提供'微量'與'持續不斷'的基礎胰島素分泌，而且能保證餐時胰島素分泌的'快速'和'高峰'，從而有效地控制糖尿病患者的高血糖狀態。其具體優勢包括下面幾點。
1.有利于血糖控制：
血糖變異指一天中血糖水平的波動，以餐后血糖高峰為典型表現，而良好的血糖控制不僅僅指糖化血紅蛋白（HbA1c）達標，同時需要降低血糖變異。研究顯示中國糖尿病患者使用CSII，相比于MDI，能夠在較短時間內以較少的胰島素用量獲得更好的血糖控制水平。其主要原因可能如下：(1)胰島素泵可以調節基礎胰島素的輸注率和餐前大劑量，避免夜間低血糖和清晨高血糖的發生，又控制了餐后血糖高峰，使血糖保持平穩；(2)MDI治療需要采用中長效胰島素制劑，而該類制劑在同一個體上吸收率差異大，會導致血糖波動，而胰島素泵使用短效或速效胰島素制劑，較中長效胰島素吸收穩定，避免胰島素在體內的蓄積和血漿胰島素水平的波動；(3)MDI注射部位易產生硬結和脂肪萎縮而影響胰島素吸收，注射部位的更換也會導致吸收速率的差異，而胰島素泵的輸注部位基本固定，使每天胰島素的供給情況保持良好的可重復性。故使用胰島素泵可平穩控制血糖，減少血糖波動。
2.明顯減少低血糖發生風險：
由于胰島素泵是模擬生理性的輸注胰島素，并可以精準地調節胰島素劑量，因此可以明顯減少低血糖發生。一項Meta分析通過對22個隨機對照研究進行分析發現，使用CSII和MDI相比可以明顯降低糖尿病患者的嚴重低血糖發生率，且基線時MDI治療導致嚴重低血糖發生率最高、病程最長的糖尿病患者，使用CSII后其低血糖發生率的降幅最大。目前，嚴重低血糖已成為患者需要使用胰島素泵治療的指征之一。
3.明顯提高患者生活質量：
胰島素泵可以提高患者治療依從性：相比于MDI，CSII可以減少多次皮下注射帶給患者的痛苦和不便，增加患者自由度，提高其自我血糖管理能力和減輕心理負擔。患者認為使用胰島素泵時的生活質量比多次皮下注射更高；并且由于胰島素泵的使用可以減少胰島素用量，因此可以避免過大劑量的胰島素使用所致的體重增加，進而提升患者滿意度。
4.有助于一些特殊人群的血糖控制：
（1）兒童或青少年糖尿病：30多年前，全世界第一個成功證實CSII可以有效用于兒童糖尿病患者的研究發布，但是真正將CSII用于臨床兒童糖尿病患者降糖治療還不到15年。由于兒童和青少年患者對胰島素的需求和成年人不同，且此類患者的飲食、睡眠、運動等并不規律，使用胰島素原可以進行更精細、靈活的調節，從而顯示出對血糖管理的明顯優越性。（2）妊娠合并糖尿病：妊娠期理想的血糖控制是保證母嬰安全、減少母嬰并發癥的關鍵。但妊娠期孕婦進食通常不規律，孕早期還可能因孕吐影響正常進食，而胰島素泵的操作靈活，可以幫助妊娠合并糖尿病患者更好地控制血糖。有研究顯示，使用胰島素泵可以幫助妊娠合并糖尿病患者安全、有效地實現血糖控制。
三、胰島素泵治療中胰島素的選擇
胰島素泵中可以使用短效人胰島素或者速效胰島素類似物。短效人胰島素吸收入血的速度相對較慢，其藥代動力學特點和正常人進餐后的生理性胰島素分泌模式并不完全匹配。速效胰島素類似物和人胰島素生物學作用類似，但結構和藥代動力學特征上不同。如門冬胰島素，它是將人胰島素B28脯氨酸換成門冬氨酸，使胰島素分子不易聚集，從而皮下注射后容易吸收入血，迅速發揮降糖作用。研究顯示，與人胰島素相比，門冬胰島素治療能更好地控制血糖，血糖達標更快，低血糖發生率更低，且由于門冬胰島素的等電點低、穩定性好，不易形成沉淀，因此不易發生胰島素泵的堵管，更利于血糖的控制。正是基于速效胰島素類似物的上述特點，2014版《中國胰島素泵治療指南》推薦泵中使用速效胰島素類似物，認為其效果更佳。
綜上所述，給予糖尿病患者胰島素泵強化治療，是符合生理性的胰島素輸注手段，由于其精確靈活的劑量調整，使糖尿病患者的血糖水平能夠更快、更容易地達到正常水平，同時可以極大地減少血糖波動和低血糖的發生，是胰島素強化治療的重要手段。速效胰島素類似物由于其起效迅速，利于血糖控制，成為胰島素泵應用的優選。
來源：中華糖尿病雜志,2015,07(8):527-528.
解放軍總醫院內分泌科 母義明
