作者：
岳華1 張克勤2 章振林1
單位：
1.上海交通大學附屬第六人民醫院骨質疏松和骨病專科 骨代謝病和遺傳研究室
2.上海同濟大學附屬同濟醫院內分泌科
摘要：維生素D是骨骼代謝和健康的主要營養素，早在20世紀30年代就明確認識到維生素D對骨骼生長和發育的重要作用。近年來，維生素D更是因其廣泛的生物學作用成為醫學界關注和研究的熱點。研究表明維生素D缺乏和（或）不足在多種疾病的發生發展中發揮重要作用。本文就維生素D狀態的評估和缺乏診斷標準，以及導致其缺乏的環境和遺傳因素做一闡述，希望對臨床醫師有所裨益。
關鍵詞：缺乏，維生素D；診斷標準；環境因素；遺傳因素
維生素D是骨骼生長發育所必須的激素，臨床上通常通過檢測25羥維生素D（25 hydroxyvita-minD，25OHD）水平，以評估人體維生素D是否缺乏。就全球而言，維生素D缺乏非常普遍。究其原因，環境和遺傳因素都發揮了重要作用。
人體維生素D狀態的評估以檢測血清25OHD為較理想的指標，血清1,25雙羥維生素D［1,25-dihydroxyvitamin D，1,25(OH)2D］并不能準確反映人體維生素D狀態，鑒于如下原因：（1）1,25(OH)2D血清半衰期僅為4~6 h，而25OHD血清半衰期為2~3周；（2）1,25(OH)2D血清濃度僅為25OHD的1/1 000；（3）1,25(OH)2D容易受到血鈣、血磷和甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)的調節影響；（4）即便體內維生素D儲備明顯不足時，較低水平的25OHD仍有可能生成足夠的1,25(OH)2D，使血清1,25(OH)2D水平保持正常。雖然維生素D缺乏的診斷標準仍存在爭議，但目前較為公認的標準是：血清25OHD＞30 μg/L(75 nmol/L)為維生素D充足，20~30 μg/L(50~75nmol/L)為維生素D不足， 25OHD＜20 μg/L（50 nmol/L）為維生素D缺乏，而25OHD＜10 μg/L（25 nmol/L）則為嚴重缺乏。其設立的依據主要來源于對眾多研究結果的分析：其一是當血清25OHD＞30 μg/L時，小腸對鈣的吸收將達到最大化；其二是當血清25OHD＜20 μg/L時，予以補充維生素D后，血清PTH水平將有顯著的下降，而當血清25OHD＞20 μg/L時，隨著血清25OHD水平的上升，血清PTH下降卻并不明顯；其三是當血清25OHD達到30~40 μg/L時，血清PTH將被極大的抑制并趨于平穩狀態。總之，支持意見認為存在使PTH升高的25OHD絕對閾值。但反對意見是：血清PTH和25OHD水平之間存在顯著的負相關，不存在使PTH升高的25OHD絕對閾值，在我國或印度人群研究均證實了這種現象。
血清25OHD檢測方法眾多，由于不同實驗室采用的檢測方法和設定的標準值不同，所檢測的血清25OHD值之間并無可比性。目前臨床應用較廣泛的是免疫化學發光法。
人體獲得的維生素D主要來自于光照、飲食（強化食品）、膳食補充劑和維生素D制劑。導致維生素D缺乏的原因和影響因素主要包括：年齡、種族、季節、緯度、日照時間、衣著風格、防曬措施、飲食習慣、空氣污染、肥胖以及應用影響維生素D代謝的藥物等。
陽光中的紫外線（ultraviolet b，UVB，波長290~315 nm）照射皮膚可產生維生素D3；同時，光照又可以使產生過多的維生素D3前體及維生素D3失活，而不會出現維生素D3中毒的情況。天然食物中富含維生素D（D2和D3）的種類并不多，僅在富含油脂的魚類（三文魚、沙丁魚、金槍魚等）；蘑菇，特別是經過光照過的干蘑菇（富含維生素D2）；雞蛋黃和動物內臟中含有一定量的維生素D。研究發現：雖然食用多脂魚可補充維生素D，但多脂魚的來源非常重要，如野生三文魚維生素D的含量比人工喂養者高75%~90%。另外，也可通過添加維生素D強化食品（如含維生素D的乳制品）攝入。最后，還可以通過各種維生素D制劑補充。但是通過膳食所能補充的維生素D較光照作用合成的維生素D量相差較遠。因此，任何干擾維生素D合成、攝入、吸收或代謝的因素都將導致維生素D的缺乏和不足。
研究發現，老年人皮膚維生素D合成量較年輕人顯著減少，這主要是由于老年人表皮中7-脫氫膽固醇含量下降所致。對于70歲以上的老人而言，接受同等程度的日照，只能產生不足30%的年輕人維生素D合成量。一項法國人群的橫斷面研究顯示：維生素D缺乏現象在老年人群更加普遍，而其中老年女性維生素D缺乏的風險比男性要高出1-544倍。中國營養健康學會近期調查（2010-2013年）顯示：在入選的6 000余名中國60歲以上的人群中，維生素D缺乏患病率很高，有34.1%的男性和44%的女性處于維生素D缺乏或不足的狀態。考慮這與居住地區UVB不足有關，建議應當在這些人群中鼓勵補充維生素D制劑及增加有效光照，尤其是在寒冷的季節。
另有研究顯示，黑色人種需要增加5~10倍的日照時間才能合成與白色人種同等量的維生素D，其原因與黑色素通過吸收紫外線降低皮膚維生素D合成有關，故膚色深的人具有更高的維生素D缺乏風險。但是對于膚色是否影響維生素D的合成也有不同聲音：兩項分別在法國和澳大利亞的研究顯示膚色深淺并不是維生素D缺乏的影響因素。
還有研究發現，季節、緯度和海拔與維生素D狀態關系密切，因紫外線的照射時間與強度差異巨大，因而皮膚維生素D合成量差異巨大。大多數研究認為高緯度地區及冬季，太陽入射角進一步減小，使得大部分UVB被大氣臭氧層所吸收，從而導致皮膚維生素D合成量明顯下降。如緯度40°地區，冬季每日UVB射線量只有赤道地區射線量的10%，但夏季兩者無差別；而緯度55度地區，冬季皮膚無法合成維生素D。秋冬季相比春夏季，維生素D合成減少；此外，紫外線強度還與所處海拔有關，海拔5 300 m比3 400 m處皮膚合成維生素D增加2~4倍。但是，來自于法國營養和健康調查（2006-2007年）研究顯示，居住在南部陽光充足地區的人群，25OHD水平低于20 μg/L者比例仍高達26%。而另一項同樣來自于法國人群的橫斷面研究結果與之類似，在近6萬人的調查中顯示維生素D缺乏的情況在南部與北部地區之間差異不大，分別為31%和43%。在歐洲，調查結果也與預期相反，維生素D缺乏或不足的狀態與緯度及地域的UVB照射量不符，系列研究結果顯示，維生素D缺乏在中緯度國家（如英國、愛爾蘭、荷蘭和德國）較高緯度國家（如挪威、冰島和芬蘭）更常見；而之前認為南部國家（如西班牙、意大利和希臘）應該具有更高的維生素D狀態并未被觀察到。該研究分析，出現這樣的結果不僅與光照時間、光照習慣、飲食習慣等有關，同時也與當地維生素D強化補充政策密切相關。美國新近一項在359例醫學生中開展的研究顯示，緯度是維生素D缺乏的重要風險因素；另外，其研究再次證實更深的膚色是維生素D缺乏的風險因素。
除上述影響因素外，由于受到不同宗教、文化以及生活工作的影響，著裝習慣和參加戶外活動的時間頻度也不一致，因此日曬時間和程度的不同也影響著皮膚維生素D的合成。早在1987年，就有研究報道，因防曬霜可與皮膚中的7-脫氫膽固醇競爭UVB的輻射，因此防曬霜的使用可使皮膚合成維生素D3的總量明顯下降，如防曬指數（sun protection factor，SPF）8的防曬霜可使皮膚維生素D3合成量下降95%，而SPF 15的防曬霜可使皮膚合成維生素D3減少99%。
來自于比利時和印度的研究顯示，城市對流層臭氧量是農村的3倍，導致城市居民維生素D缺乏風險明顯高于農村居民；農村女性維生素D水平比城市女性高2倍。而美國和伊朗的研究還發現，空氣污染地區維生素D缺乏現象明顯高于無污染地區；同時，法國的一項針對孕期女性和嬰兒的研究發現：若孕期暴露于空氣污染下，可致胎兒臍帶血維生素D水平降低，并可直接導致新出生嬰兒維生素D缺乏。
還有研究提示超重和肥胖人群具有更高的維生素D缺乏風險，部分原因是由于維生素D儲存于大量的脂肪組織當中所致；另外，超重和肥胖或可因抑制維生素D合成，致其缺乏風險升高。同時，某些藥物長期使用（苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平等），由于加快了體內維生素D的分解代謝也會造成維生素D缺乏或不足。
此外，尚有一些遺傳因素參與維生素D缺乏的發生。
早在2001年，Hunter等在英國1 068對（384對為單卵雙生，684對是雙卵雙生）成人孿生子（98.3%為女性）中測定25OHD、1,25(OH)2D3、維生素D結合蛋白的水平，得出遺傳力（heritability）分別為43%（28%~57%）、65%（53%~74%）和62%（56%~66%），即遺傳因素可以解釋25OHD水平在群體間差異的43%。另有兩個研究提示25OHD水平的遺傳力分別28.8%和80%。盡管上述研究顯示25OHD水平的遺傳力差異較大，但這些研究為后續開展維生素D缺乏的遺傳學分析提供了重要依據。迄今，通過不同人種或者地區的研究，基本認可了25OHD水平的差別與維生素D結合蛋白（vitaminD binding protein，GC）、7脫羥膽固醇還原酶（7-dehydrocholesterol reductase，DHCR7)、25羥化酶（25-hydroxylase，CYP2R1）基因的遺傳變異具有高度相關性。Wang等針對30 000例西方多個國家白種人群進行了GWAS研究，發現了影響25OHD水平的3個重要風險位點，即GC基因rs2282679、DHCR7基因rs7944926和CYP2R1基因rs10741657位點。單個遺傳變異位點可以解釋25OHD水平群體間差異的1%~4%，如攜帶上述3個風險基因型位點，更容易發生25OHD缺乏（＜30 μg/L）（OR=2.47，95% CI=2.20~2.78）。此后，其他種族人群也證實上述發現。筆者于2012年對3 108例20~96歲上海市漢族居民研究中發現影響漢族人群25OHD水平差異的關鍵基因也是GC、CYP2R1和DHCR7，攜帶GC基因rs2282679位點的G等位基因和CYP2R1基因rs10766197位點的A等位基因的人群更容易發生維生素D缺乏。雖然無論GWAS或是候選基因遺傳變異的檢測，發現與維生素D缺乏相關的風險基因型對人群25OHD水平差異的貢獻率大大低于25OHD水平的遺傳力，但是這些維生素D缺乏遺傳標志的發現，不但證實了維生素D缺乏存在重要的遺傳因素，同時鑒定到這些遺傳標志對于孟德爾隨機化25OHD分析極為重要。
此外，若維生素D合成通路中的關鍵酶基因發生突變，也會顯著影響維生素D的生成或作用。
