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淺談糖尿病患者的腎臟保護！

腎臟在糖的代謝中舉足輕重

腎臟在調節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，它主要通過三種方式調節(jié)糖代謝，即：通過糖異生釋放糖進入血液循環(huán)，又通過攝取血液循環(huán)中的葡萄糖來滿足自身的能量需求，并且在近曲小管水平對超濾液中的葡萄糖進行重吸收^[1]。

對于2型糖尿病（T2DM）患者，在糖異生增加中，腎糖異生的相對增加被認為遠遠大于肝糖異生（300% vs. 30%）^[2-3]。同時，餐后狀態(tài)下腎臟糖異生也會增加。研究表明，與健康人相比，2型糖尿病患者的餐后血糖釋放量增加約30%（100g vs 70g），主要是由于內源性葡萄糖釋放量增加^[1]。據估計，內源性葡萄糖釋放增加的40%是通過腎臟產生的。這一方面是由于腎臟葡萄糖釋放受胰島素調節(jié)，隨著胰島素抵抗的增加，抑制腎臟葡萄糖釋放的作用減弱^[2]；另一個方面可能是由于腎臟葡萄糖轉運蛋白（GLUTs）的上調導致腎臟葡萄糖重吸收增加^[1]。

腎臟影響糖代謝，糖尿病反過來也可影響腎功能。糖尿病腎病是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，是引起終末期腎病（ESRD）的主要原因^[5]。在我國，糖尿病腎病的患病率亦呈快速增長趨勢，2009-2012年我國2型糖尿病患者的糖尿病腎病患病率在社區(qū)患者中為30％-50％，在住院患者中約為40％^[6]。

SGLT-2是腎臟重吸收葡萄糖最重要的轉運體

正常的葡萄糖穩(wěn)態(tài)依賴腎臟的重吸收功能，健康人的腎小球每日可濾過約180g葡萄糖，幾乎所有濾過的葡萄糖均在近端小管通過鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白(SGLT)-2和SGLT-1重吸收， S1和S2段的SGLT-2 負責90%以上的重吸收，S3段的SGLT-1負責約10%的重吸收（圖1左）^[7]。SGLT是跨膜葡萄糖轉運蛋白家族，SGLT-1及SGLT-2通過主動轉運將腎小管腔液中的葡萄糖和Na+分別按照1:2、1:1的比例共轉運至腎小管上皮細胞內，細胞基底膜上的GLUT-1/2轉運體通過易化擴散的方式，將細胞內的葡萄糖轉運至周圍毛細血管網中（圖1右）^[8]。

當然，腎臟也不是無底限地重吸收葡萄糖，當血糖水平超過一定界限，也就是腎糖閾，超出這個轉運體轉運最大能力后，葡萄糖隨尿液排出。腎糖閾的值為11mmol/l。

圖1. 腎臟在糖代謝調節(jié)中的作用

SGLT-2抑制劑，創(chuàng)新排糖機制，保護腎臟

SGLT-2抑制劑則正是通過抑制近端腎小管鈉-葡萄糖重吸收，促進尿糖排泄，從而降低血糖濃度，因此，這類藥物不僅能夠降低血糖，還具有直接的腎臟保護作用。EMPA-REG OUTCOME^[9]、DECLARE-TIMI58^[10]、CANVAS^[11]、和CREDENCE^[12]四項RCT試驗均證實了SGLT-2抑制劑可顯著降低新發(fā)腎病或腎臟終點事件風險。指南也認可了SGLT-2抑制劑的腎臟保護作用，2020年ADA糖尿病指南指出，對于已確診腎臟疾病患者，無論HbA_1c水平如何，SGLT-2應作為降糖治療方案的一部分^[13]。

恩格列凈是一種高選擇性的SGLT-2抑制劑，其對SGLT-2受體的選擇性是達格列凈的2倍，卡格列凈的10倍^[¹^4]，可避免靶外不良效應和潛在臨床風險。在降糖方面，恩格列凈循證醫(yī)學證據豐富，不論單藥、二聯/三聯、還是與胰島素聯合，均可顯著降糖(圖2)。EMPA-REG MONO研究顯示^[1^5]，恩格列凈單藥治療可降低整體人群HbA_1c0.66%；對于基線HbA_1c＞8.5%的患者，恩格列凈單藥治療顯著降低HbA_1c高達1.45%（圖2）。

圖2. 恩格列凈III期全球臨床研究項目

此外，恩格列凈是首個被發(fā)現可以減緩腎病進展的SGLT-2抑制劑。EMPA-REG OUTCOME研究納入了7020例腎小球濾過率（eGFR）≥30ml/min/1.73m²的2型糖尿病患者，隨機接受安慰劑、恩格列凈10mg、恩格列凈25mg，設定腎臟結局包括新發(fā)蛋白尿或腎功能惡化（進展為大量蛋白尿、雙倍血清肌酐水平、開始腎臟替代治療或死亡），結果顯示，恩格列凈顯著降低進展為大量蛋白尿風險38%、降低新發(fā)腎病或腎功能惡化風險39%（圖3），且腎臟安全性良好，與安慰劑相比，恩格列凈不增加腎衰竭或急性腎功能損傷風險^[9]。

圖3. EMPA-REG OUTCOME腎臟結果

基于這些循證證據，恩格列凈是目前備受權威指南青睞的SGLT-2抑制劑，也是目前臨床應用較廣泛的SGLT-2抑制劑^[1^6]。2019年，恩格列凈成功通過醫(yī)保談判被納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》，期待恩格列凈能納入新一輪基藥目錄，惠及更多糖尿病及糖尿病腎病患者。

審稿專家

張宏教授

主任醫(yī)師，博士生導師；

畢業(yè)于北京大學醫(yī)學部，日本岡山大學醫(yī)學博士，美國耶魯大學醫(yī)學院遺傳系客座研究員；

國際腎臟病學會教育大使，國之名醫(yī)-優(yōu)秀風范獎獲得者。中華醫(yī)學專項人才、教育部新世紀優(yōu)秀人才、國家自然科學基金委杰出青年；

曾任中華醫(yī)學會腎臟病學分會常務委員；

現任中國醫(yī)師協(xié)會腎臟內科醫(yī)師分會常委；

北京腎臟病學會副主任委員；

兼任國際腎臟病學會繼續(xù)教育顧問委員會（ISN CME Advisory Committee）委員，姊妹腎臟中心（ISN-GO SRC）委員、臨床試驗促進委員會（ISN-ACT）委員、臨床研究委員會（ISN-CRP）委員，國際IgA腎病合作組（IIGANN)專家委員會委員兼秘書長；

亞太腎臟病學Nephrology 責任編委；

研究方向：腎小球疾病的遺傳發(fā)病機制及診療策略。

主持多項國家及部委級課題和國際合作研究，是IgA腎病國際多中心研究TESTING研究的全球負責人，也是CREDENCE研究中國區(qū)負責人。指導的研究生2名獲全國優(yōu)博，1名獲北京市優(yōu)博，2名獲北京大學優(yōu)博。近5年發(fā)表SCI論文150余篇。

參考文獻

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