2型糖尿病（T2DM）患者隨著病情進展，胰島β細胞功能減退，需要胰島素治療以達到有效的血糖控制[1]。為滿足患者的不同治療需求，胰島素誕生至今，衍生出了許多不同的類別。在國家醫保目錄（NRDL）中，根據作用特點的差異，胰島素被分為不同組別，即短效、中效、預混和長效[2]。其中，中效和長效胰島素屬于基礎胰島素，這也是被2020年版《中國2型糖尿病防治指南》推薦為胰島素起始治療方案的一類劑型[3]。目前使用胰島素治療糖尿病面臨的主要挑戰是可能帶來的低血糖風險、體重的增加和患者依從性較差等，這對理想的基礎胰島素提出了更高的要求[4]。為解決以上難題，理想的基礎胰島素應具有平緩的時間-效應曲線，較低的個體內變異度，長效的血糖控制，從而能夠在平穩控制全天血糖的同時，減少低血糖的發生和注射次數，減輕患者的心理負擔[4]。隨著研發的深入，基礎胰島素的藥代動力學（PK）和藥效學（PD）特性更加平穩持久，低血糖風險也在逐漸降低[5]，如今更有新一代基礎胰島素類似物應運而生，如甘精胰島素U300和德谷胰島素，為糖尿病患者提供了全新的治療選擇。新一代基礎胰島素類似物在胰島素家族中如何被定義“身份”？是否真的能夠更好地滿足臨床需求呢？以甘精胰島素U300為例，其半衰期和持續作用時間較傳統基礎胰島素更長，分別達19小時和36小時，平穩無峰，每日僅需注射1次（表1）[1]，而其“超長效”身份也獲得了國際上的一致認同。有綜述對2000年至2018年相關文獻進行分析，指出，較其他基礎胰島素，甘精胰島素U300與德谷胰島素這類超長效基礎胰島素類似物作用時間更長，低血糖風險更低，降糖療效與安全性俱佳[6]。英國糖尿病專家學會指出，在門診使用“新的胰島素類似物” （甘精胰島素U300與德谷胰島素）的患者低血糖發生率降低，尤其是老年患者[7]。2020年美國臨床內分泌醫師協會和美國內分泌學會（AACE/ACE）在其2型糖尿病綜合管理共識中，提出“新型超長效胰島素類似物具有極低的變異性，低血糖風險更低”，為甘精胰島素U300明確了身份[8]。2021年美國糖尿病協會（ADA）也指出，甘精胰島素U300屬于“新型更長效的胰島素類似物（new longer-acting basalanalogs）”，與口服降糖藥聯合時，較甘精胰島素U100這類傳統長效胰島素低血糖風險更低[9]。之所以能夠獲得“超長效”胰島素這一新身份，甘精胰島素U300獨特的作用機制功不可沒。甘精胰島素在酸性溶液中可溶，皮下注射后在生理pH環境下形成微沉淀，緩慢持續地溶解和吸收[5]。相同劑量下，甘精胰島素U300注射體積是甘精胰島素U100的1/3，由此帶來PK方面變化——甘精胰島素U300在皮下形成表面積更小、結構更緊湊的胰島素儲庫微沉淀，因此胰島素單體釋放和吸收更平緩，作用時間更持久[5]。與其他傳統的基礎胰島素相比，甘精胰島素U300具有特殊的PK/PD特性，作用曲線更平穩，更接近生理性基礎胰島素的分泌模式，展示了24小時控糖全覆蓋特性（圖1）[10]，同時還具有更靈活的注射時間窗（平時注射時間±3小時）和更靈活的劑量調整方案（可按1-1-1方案，每天調整1U，也可每3天調整2U或每周調整2-6U，直至空腹血糖達標），有利于提升患者依從性[11]。圖1 甘精胰島素U300 PK/PD作用曲線更平穩，更符合生理性基礎胰島素分泌模式
讓更多患者安全達標是糖尿病管理的一項重要目標，這就需要降糖藥物擁有較好的降糖療效和安全性。得益于創新的作用機制及更持久、更平穩的PK/PD，甘精胰島素U300就有著卓越的療效和安全性。甘精胰島素U300的中國上市注冊研究是一項開放、平行對照、多中心、III期研究，共納入468例未使用過胰島素的T2DM患者，隨機給予甘精胰島素U300或甘精胰島素U100每日1次皮下注射，評估甘精胰島素U300與甘精胰島素U100的臨床有效性和安全性[12]。研究表明，甘精胰島素U300可使T2DM患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）降幅達1.6%，夜間低血糖風險較甘精胰島素U100降低24%[12]。真實世界研究（RWS）發現，無論是相比于其他基礎胰島素還是預混胰島素，甘精胰島素U300均能有效降糖并減少低血糖風險。DELIVER-2研究探索了T2DM患者由原方案轉換為甘精胰島素U300或其他基礎胰島素（甘精胰島素U100、地特胰島素等）的降糖療效和安全性[13]。該研究證實，轉換為甘精胰島素U300治療可實現相似的血糖控制，并顯著減少低血糖發生，同時低血糖相關的醫療資源利用（HCU）更少（圖2）[13]。另一項納入回顧性、多中心的RWS則顯示，對于其它基礎胰島素或預混胰島素控制不佳的T2DM患者，轉而使用甘精胰島素U300治療可顯著改善血糖控制，降低低血糖發生風險[14]。圖2 較其他基礎胰島素方案，甘精胰島素U300可實現相似的血糖控制，并顯著減少低血糖發生
胰島素是糖尿病治療的重要藥物，然而傳統的基礎胰島素并不能滿足患者的臨床需求。隨著科技的發展，在胰島素誕生100年后的今天，具有特殊PK/PD特征的甘精胰島素U300等超長效基礎胰島素類似物在治療舞臺嶄露頭角，更好地滿足了臨床需求，得到國內外權威指南的認可。得益于創新的作用機制及更持久、更平穩的PK/PD，甘精胰島素U300獲得了卓越的降糖療效和安全性，因此，超長效基礎胰島素將成為糖尿病治療的更優選擇。
參考文獻：
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