糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。長期存在的高血糖，導致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經的慢性損害、功能障礙。
糖尿病患者的心血管疾病主要包括動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）和心力衰竭，其中 ASCVD 包括冠心病、腦血管疾病和周圍血管疾病，糖尿病患者的心血管疾病也是糖尿病患者的主要死亡原因。
糖尿病是心血管疾病的獨立危險因素，每年糖尿病的患者均應該進行心血管危險因素的篩查，包括：超重與肥胖、高血壓、血脂紊亂、吸煙、冠心病家族史、CKD、白蛋白尿等。
存在心血管危險因素的患者，應優先選擇對心血管有保護因素的 SGLT-2 抑制劑及 GLP-1 RA 啟動治療。
2 型糖尿病（T2DM）基本以大血管受損為主，大血管病變也是 T2DM 患者最主要的死因，包括嚴重的動脈粥樣硬化性心血管疾病和心力衰竭。
既往指南推薦，優先以二甲雙胍作為 T2DM 患者最優先的降糖藥物選擇。目前最新的指南中指出：無論 HbA1c 水平是否達標，T2DM 患者合并 ASCVD、ASCVD 高風險、心力衰竭或慢性腎臟病，均可啟動 GLP-1 RA 或 SGLT-2 抑制劑。
于此同時，研究發現司美格魯肽（2021 年 8 月 14 日于我國上市）聯合 SGLT-2 抑制劑可帶來積極結果，因此對于伴有高心血管（和腎臟）風險 T2DM 患者來說，推薦聯合使用可帶來更多額外獲益，而非二者擇一。另外有研究發現，亞洲人使用 GLP-1 RA 治療能得到更好的心血管獲益。
GLP-1 RA：
GLP-1 受體激動劑通過模擬天然 GLP-1 激活 GLP-1 受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能夠延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進食量，從而達到降低血糖的作用。
常見不良反應為輕 - 中度的胃腸道反應，包括腹瀉、惡心、腹脹、嘔吐等。這些不良反應多見于治療初期，隨著使用時間延長，不良反應逐漸減輕。
在我們日常生活中，機體每天經腎小球濾過 160 ~ 180 g 的葡萄糖到腎小管中，血糖濃度超過腎糖閾越多，從尿中排出的葡萄糖就越多。在腎小管內的葡萄糖主要通過鈉－葡萄糖共轉運蛋白（SGLT）重吸收回到血液循環中。
SGLT-2 抑制劑可抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，從而促進尿糖的排出。
大量尿糖排泄的同時容易引起致病菌寄居及繁殖，因此常見的不良反應主要是泌尿系以及生殖系統感染，罕見不良反應包括糖尿病酮癥酸中毒（DKA）。DKA 可發生在血糖輕度升高或正常時，患者多存在 DKA 誘發因素或屬于 DKA 高危人群。
GLP-1 RA 可能通過抑制炎癥、抑制氧化應激、改善內皮功能等從而抑制動脈硬化進程，進一步減少 ASCVD 所致終末心腦血管事件發生，減少心血管死亡。
GLP-1 RA 更傾向調節于動脈系統，即 pipe，減少動脈硬化所致心臟終末事件。其主要通過作用于全身多種組織器官，改善多種代謝因素，以及抗炎、抗動脈硬化進程、抗血小板等來完成。
SGLT-2 抑制劑：
SGLT-2 抑制劑可能通過利尿減輕心臟前后負荷，轉換心肌代謝底物，從而改善心臟舒張、收縮功能，進一步減少心衰入院，減少心血管死亡。
SGLT-2 抑制劑更傾向于調節心臟本身，即 pump，減少心力衰竭及其引起的心臟終末事件。其主要通過作用于腎臟發揮利尿排鈉，作用于心肌改善代謝底物等來完成。
其他相關機制：
GLP-1 RA 和 SGLT-2 抑制劑均具有利尿、 排鈉、 減輕體重、降低血壓和減輕血管炎癥的作用。
此外， GLP-1 RA 能抑制食物攝入量和胃排空，SGLT-2 抑制劑亦能增加尿糖和尿酸排泄，降低血容量，提高射血分數，增加心臟能量底物（酮體，游離脂肪酸）。
部分 GLP-1 RA 和 SGLT-2 抑制劑藥物能降低主要不良心血管事件風險，減少蛋白尿，延緩糖尿病腎病的進展，這種有益作用主要體現在 2 型糖尿病合并 ASCVD 患者身上，且不一定與 HbA1c 降低有關，但對此二類藥物中的各種藥物而言，這種抗動脈粥樣硬化的保護作用更多表現為不同藥物各自的效應。
GLP-1 RA：
LEADER 研究（利拉魯肽）、SUSTAIN-6 研究（司美格魯肽）、REWIND 研究（度拉糖肽）、 PIONEER 6 研究（口服司美魯肽）是 GLP-1 RA 具有代表性的 CVOT 研究，主要終點均為首次出現心血管死亡率、非致死性心肌梗死、非致死性卒中事件（3P-MACE）的時間。
GLP-1 RA 改善心血管和腎臟結局的研究
圖源：根據參考文獻制作
利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽均與人 GLP-1 具有高度同源性，研究證明它們均有改善心血管預后的作用；而與人同源性低的利司那肽、艾塞那肽沒有觀察到有統計學意義的心血管保護作用。
SGLT-2 抑制劑：
對確診 ASCVD 的 T2DM 患者，EMPA-REG Outcomes 等研究表明：
SGLT-2 抑制劑改善心血管和腎臟結局的研究
圖源：根據參考文獻制作
在完善的降糖藥物和抗動脈粥樣硬化及抗栓治療基礎上，恩格列凈進一步顯著降低 3P-MACE 風險（-14%）和因心力衰竭惡化住院風險（-35%），同時顯著降低心血管原因死亡風險（-38%）及全因死亡風險（-32%）。
無論既往有無 T2DM 病史，在完善的抗心力衰竭治療基礎上，達格列凈能顯著降低心力衰竭惡化復合終點風險（-26%），心血管原因死亡風險（-18%）以及全因死亡風險（-17%）。這一結果直接確認了達格列凈對于心力衰竭患者的治療獲益，且這種治療獲益與心力衰竭患者是否合并 T2DM 以及基線 HbA1c 水平無關。
結論：
無論對于合并 ASCVD 或心血管高風險因素的 T2DM 患者，SGLT-2 抑制劑具有非常明確的改善心血管結局的作用，其中對于心力衰竭的改善尤為突出。
利拉魯肽還能顯著降低全因死亡，延長 T2DM 患者的壽命。及早使用度拉糖肽，或者利拉魯肽、司美格魯肽對 T2DM 合并 ASCVD 或危險因素的患者，能夠延緩心血管疾病和腎臟疾病的進展，保護心腦血管及腎臟，因此兩者在心血管高危人群中均可帶來積極獲益，可同時聯用。
（1）合并 ASCVD 的 T2DM：降糖藥物首選 GLP-1 RA（利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽）或 SGLT-2 抑制劑（恩格列凈、卡格列凈、達格列凈）。
（2）伴有 ASCVD 高危因素的 T2DM：降糖藥物首選 GLP-1 RA（度拉糖肽、利拉魯肽、司美格魯肽）或 SGLT-2 抑制劑（達格列凈、卡格列凈、恩格列凈）。
（3）心力衰竭 [左心室射血分數（LVEF）＜ 40%] 合 并 T2DM：降糖藥物首選 SGLT-2 抑制劑（達格列凈、恩格列凈、卡格列凈）。
（4）心力衰竭（LVEF ＜ 40%）不合并 T2DM：推薦 SGLT-2 抑制劑（達格列凈）為心力衰竭基礎治療藥物之一。
（5）CKD 合并 T2DM：降糖藥物首選 GLP-1 RA [度拉糖肽、司美魯肽、利拉魯肽，適用于 eGFR ≥ 15 mL/（min·1.73 m2）者 ]；或 SGLT-2 抑制劑 [卡格列凈、 恩格列凈、 達格列凈 ，適用 于 eGFR ≥ 45 mL/（min·1.73 m2）者；密切隨訪下可用于 eGFR ≥ 30 mL/（min·1.73 m2）者 ]。
（6）肥胖或超重合并 T2DM：降糖藥物優先考慮 GLP-1 RA（利拉魯肽、司美魯肽、度拉糖肽 ），或 SGLT-2 抑制劑（恩格列凈、卡格列凈、達格列凈）治療。
（7）對于伴有高心血管（和腎臟）風險 T2DM 患者來說，推薦聯合使用可帶來更多額外獲益。
最后，建議推薦對于 T2DM 合并 ASCVD 或高危因素、CKD 的患者，應該首先考慮選用已被證實改善心血管和腎臟結局的 GLP-1 RA 或 SGLT-2 抑制劑，并及早啟動治療（早期聯用獲益明顯），以降低 ASCVD 和心力衰竭風險，延緩腎臟病變的進程，改善患者生存質量和延長患者壽命。
對心力衰竭的患者，無論是否合并 T2DM，建議新增 SGLT-2 抑制劑作為基礎治療藥物之一。
注：腎損害對司美格魯肽的藥代動力學無具有臨床意義的影響，但司美格魯肽在終末期以及重度腎功能不全中的使用經驗有限。
SGLT-2 抑制劑：
