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澳大利亞昆士蘭大學的新研究表明，之前有些關于阿爾茲海默病的觀點可能是有缺陷的。
來源｜中國生物技術網
近日發表在《Stem Cell Reports》上的一項新研究表明，我們可能需要重新思考阿爾茲海默癥導致認知衰退的生物學機制。
長期以來，人們一直認為阿爾茲海默癥的神經變性是由β-淀粉樣蛋白斑塊引起的。這是一種名為淀粉樣前體蛋白(APP)，它能分解成碎片并聚集成大腦中形成錯誤折疊有毒性的聚合物，阻礙神經通信。在發生阿爾茲海默癥時，β-淀粉樣蛋白斑塊會直接導致神經元死亡，或通過tau蛋白磷酸化的作用——tau蛋白彎曲形成神經原纖維纏結，破壞腦細胞的營養供應，最終殺死它們。
但是，澳大利亞昆士蘭大學的這項新研究表明，之前這些觀點可能是有缺陷的。
生物工程和納米技術研究所的干細胞生物學家Ernst Wolvetang說：“我們的數據挑戰了該領域當前的研究結論，即β-淀粉樣蛋白斑塊足以引起與阿爾茲海默癥有關的神經退行性變化。”
受影響的細胞中（紅）神經原纖維纏結樣的結構（綠）。圖片來源：D Ovchinnikov
為了研究這些機制，Wolvetang團隊使用來自人類唐氏綜合癥患者的干細胞。這些患者體內多一份淀粉樣前體蛋白(APP)的基因拷貝，因為他們多了一條21號染色體。APP水平的增加被認為是造成唐氏綜合癥患者患阿爾茲海默癥的原因。
但是當研究人員在體外將干細胞培養成神經細胞，并利用CRISPR基因編輯技術操縱APP回到正常水平時，他們觀察到tau蛋白磷酸化作用并沒有發生變化。
雖然這些實驗證實，APP水平上升會導致β-淀粉樣蛋白斑塊增加，但奇怪的是，就其本身而言，并不會引起神經細胞死亡數量和tau蛋白有毒神經原纖維纏結的增加。
Wolvetang解釋說：“這表明，β-淀粉樣蛋白也許并不是與阿爾茲海默癥相關的神經細胞死亡的驅動因素，也不會是直接導致tau蛋白的病理狀態，至少在我們的模型中是這樣的。我要強調的是，我們并沒有過度解讀這些數據。盡管如此，我們已經花了幾十年的時間和數十億美元研究基于β-淀粉樣蛋白的療法，而到目前為止幾乎都以失敗告終。已經有很多研究表明，這種傳統的假設也許需要重新評估了，我們的數據也進一步支持了這一觀點。”
但是，如果β-淀粉樣蛋白和APP的水平，與tau蛋白質纏結和認知衰退不直接相關，那么是什么導致阿爾茲海默癥患者的神經細胞死亡呢？研究人員并不能確定，但是他們認為應該更加關注tau蛋白的過程和病理學，因為β-淀粉樣蛋白也許并不像我們過去認為的那樣參與到疾病中。
Wolvetang解釋說：“在唐氏綜合癥的背景下，我們關注了由21號染色體編碼的其他基因，比如DYRK1A。DYRK1A會直接或間接地導致tau蛋白磷酸化作用的增加。DYRK1A與阿爾茲海默癥也有關。”
雖然研究人員們很仔細地強調了他們的研究的局限性，比如是基于培養的人類細胞，無法證明對真實的阿爾茲海默癥患者也是如此，然而，他們還是希望這種方法有朝一日可以幫助我們開發出新的療法。
Wolvetang說：“這項研究強調，基于人類干細胞的疾病模型能為我們提供關于導致阿爾茲海默癥的分子機制的新見解。為藥物篩選開辟新道路。”
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