人體腸道中存在大量且多樣的微生物群落，被稱之為腸道菌群，其數量目前估計已逾1014數量級。
自人出生與外界接觸以后，環境中的微生物經過競爭與選擇，最終在人體形成了穩定的腸道微生物系統。
腸道菌群在人體多種生理過程中均具有極為重要的作用，譬如消化、合成、宿主防御等。
另一方面，作為全身最大的黏膜系統，腸道也具備極為豐富的血運、淋巴引流以及復雜且精巧的區域免疫系統。
腸道免疫系統和腸道菌群二者處于黏膜屏障的兩側，但這兩大系統亦可通過種種方式相互影響，并可能改變人體整個生理及病理過程。
1
腸道微生物調節機體免疫功能
1.1
腸道微生物調節免疫功能的發現
自20世紀60年代起，隨著無微生物級動物模型的建立及腸道相關免疫系統的發現，有關腸道菌群與人體免疫系統相互作用機制的研究逐漸受到人們關注。
通過對缺乏腸道菌群模式生物的研究，從組織學水平上，人們發現腸道菌群對于腸道區域免疫系統的誘導發生具有關鍵作用。眾多研究均表明，先天（無菌條件繁殖）或獲得性缺乏（廣譜抗生素飼喂）腸道菌群的小鼠均出現腸道相關淋巴組織的幼稚化表現，導致不同程度的免疫缺陷，增加腸道機會性感染的可能性。
而后隨著人們對于免疫學認識的進一步深入，適應性免疫、先天性免疫和免疫耐受的生物學解釋逐漸被完善，這也為腸道微生物和人體免疫系統相互作用機制的解釋提供了眾多細胞和分子水平依據。
近10年來，隨著生物信息學的迅猛發展，腸道菌群與腸道免疫系統的基因組學、蛋白質組學、代謝組學等的相關研究獲得了爆發式增長，人們對于二者相互關系有了更為深入的認識。
1.2
腸道微生物調節免疫的通路
人體免疫系統最重要的功能即是針對眾多異體和自體免疫活性成分作出識別、反應和適應等免疫反應。作為數量眾多的異種成分，腸道菌群與人體免疫系統有著復雜的雙向作用。
腸道菌群對于腸道免疫系統發育的調控是從多個層次以及眾多途徑進行的。分節絲狀菌等共生菌能夠通過“病原相關分子模式—模式識別受體”途徑激活腸道固有層的樹突狀細胞和巨噬細胞。
另一方面，共生菌與上皮的黏附作用能夠誘導腸上皮細胞上調血清淀粉樣蛋白A的合成，也能夠起到激活固有層樹突狀細胞的作用。被激活的吞噬細胞能夠進一步誘導適應性免疫細胞的激活，例如輔助性T細胞(Th)17和Th1，并分泌促炎性細胞因子如白細胞介素(IL)-1β、IL-6以及IL-23。這一系列的反應最終將上調腸上皮細胞分泌抗菌肽的能力，強化黏膜屏障的強度，增加宿主防御能力。
在免疫調節和免疫耐受的形成方面，調節性T細胞(Treg)的作用至關重要，其正常免疫調節功能的誘導形成也受到腸道菌群的調控。脆弱擬桿菌能夠誘導固有層的吞噬細胞生成抑炎性細胞因子IL-10以及視黃酸，從而激活Treg并增加免疫調節能力。而最近，3型固有淋巴細胞被發現具備呈遞共生菌相關抗原的能力，并能夠抑制共生菌特異反應性T細胞的活性。
除此之外，腸道菌群也能夠在表觀遺傳學層次上調控腸道免疫系統的發育和功能。共生菌的代謝副產物如短鏈脂肪酸(SCFA)，能夠直接抑制組蛋白去乙酰化酶的活性，同時也能夠激活一些G蛋白偶聯受體。這些特性使得來自腸道菌群的SCFA能夠上調樹突狀細胞H3K4的三甲基化狀態，并誘導促炎細胞因子IL-6和干擾素-β1的分泌，進而激活自然殺傷細胞，起到提高宿主抵抗能力的作用。除此之外，吸收入血的SCFA還被發現能夠遠程作用于骨髓，提高髓系造血能力。
總之，一方面菌群和人體的共生依賴于免疫耐受的形成；另一方面腸道相關免疫組織的發育和免疫細胞的激活亦受到源自菌群的異源性信號的密切調控。
因此，腸道菌群對于正常免疫系統的建立至關重要，反之，免疫系統的改變亦可能造成腸道菌群紊亂。這一雙向調控在維持腸道局部穩態以及調控整體免疫系統功能上具有重要意義。
二者之間的相互作用發生異常即可能影響到局部乃至全身免疫系統，進而參與系統性炎癥性疾病、自身免疫性疾病以及腫瘤的發病機制。
1.3
腸道微生物紊亂引起的疾病
以自身免疫性及自身炎癥性疾病為例，目前已有眾多研究揭示了腸道菌群失調如某類共生菌的異常富集、菌群整體多樣性的降低或非共生菌的侵入，與常見的風濕疾病如類風濕關節炎、脊柱關節病、系統性紅斑狼瘡等具有顯著相關性，也有研究指出菌群失調和其他腸外表現為主的自身免疫性疾病如1型糖尿病、自身免疫性腦炎、多發性硬化、過敏性肺炎等具有顯著相關性。
其致病機制尚無統一結論，但可能的機制包括腸道特定菌種對自身抗原的抗原模擬、腸道局部免疫耐受形成異常、異常炎癥信號通路的激活等。菌群失調的發生可能是獲得性的，在具備遺傳傾向性的人群中進行了初次打擊，誘發致病通路。
也有研究提出，全身炎癥性或自身免疫性疾病發展過程中，可能發生腸道黏膜屏障破壞、局部免疫系統紊亂、炎癥因子過度生成、免疫耐受喪失等，進而導致共生菌群失調，同時削弱宿主對于致病菌的抵抗能力。
另一大類與腸道菌群異常相關的疾病為炎癥性腸病(IBD)。
在多個不同IBD動物模型中，腸道菌群的存在是誘導和加重慢性腸道炎癥的必要條件。
在IBD患者中，疾病的本質特點是腸道菌群失調相關的炎癥反應和免疫調節二者的失衡，其中可能有眾多免疫途徑的參與，例如Treg的抑制、Th17的異常活化、腸上皮細胞破壞導致黏膜屏障受損、促炎細胞因子的過度分泌等。大量研究也已經證實，這一系列免疫改變均與腸道菌群異常相關。
盡管腸道菌群失調的始動因素尚未明了，但可能與遺傳易感性、飲食、環境等眾多因素相關，最終引起非特異性炎癥反應的過度上調，造成組織損傷，并可能由于長期慢性炎造成繼發腫瘤的可能性。
在以上疾病致病過程中仍有太多未知，但顯然的是，由于菌群異常所造成的腸道局部免疫改變是可以通過免疫細胞的遷移、免疫效應分子如抗體、細胞因子等外分泌方式作用于全身，引發腸外或系統性疾病。
因此在尋找治療靶點上，除腸道菌群改變本身，同樣也需要關注全身免疫反應異常發生機理。
此外，一些與疾病相關的“致病菌種”如分節絲狀菌、脆弱擬桿菌、普雷沃菌等，均被報道與多種不同疾病發生相關，為何相同菌種的改變能夠分化產生不同疾病同樣值得探索。
2
腸道微生物的研究熱點
盡管腸道菌群對于各類自身炎癥性和自身免疫性疾病的致病機理尚不明確，但由于腸道菌群與各類疾病的顯著相關性已被證實，因此針對腸道菌群治療策略的試驗性研究也正在積極開展。
已有臨床研究表明，益生菌補充和健康人糞菌移植(FMT)聯合傳統免疫治療能夠提高耐藥患者的療效，提示腸道菌群可能是潛在的重要治療靶點。
對于相關的基礎研究，由于計算生物學和生物信息學的快速發展，利用各類“組學”手段開展的腸道菌群組的研究亦正如火如荼地展開。
既往研究期望尋找到直接致病的單個/少數菌種、相關代謝途徑，或者發現與疾病相關的腸道菌群結構變化，但不可避免地忽視了腸道菌群與宿主的相互作用，忽略了微生物群體變化可能造成的對機體的影響。
近年有學者提出了一套將腸道菌群結構和宿主關聯的分析手段，最終研究定位于腸道菌群豐度改變與IBD發生的相關性上。
因此，對于組學的研究，亦不可盲目追隨。生物信息學分析需要基于生物學，不斷優化分析手段，除外混雜因素，納入合理的生物學考量指標，是今后組學發展的必然。
3
展望
腸道菌群在人體免疫系統的研究方興未艾，未來，組學層次上的基礎研究將是一大熱點和重點，豐富的生物信息學數據能夠為解釋腸道菌群和人體免疫系統復雜相互關系提供重要依據。在臨床研究方面，轉化基礎研究的成果將具有非常重要的意義。
除了已經開展的益生菌補充和FMT外，利用小分子抑制劑或單克隆抗體等阻斷腸道菌群在導致自身炎癥和自身免疫性疾病過程中的關鍵通路也極有可能在未來成為“明星”療法。
此外，通過患者和健康對照的群體研究尋找致病菌種或導致菌群失調的危險因素，亦能為疾病的預防治療提供重要證據。
