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穩(wěn)定的腸道微生物組在維持宿主健康方面起著關鍵作用，而腸道微生物組的不穩(wěn)定性也被發(fā)現(xiàn)是各種代謝性疾病的危險因素。在生態(tài)和進化尺度上，攝入的益生菌和本土腸道微生物組之間不可避免的競爭會導致不穩(wěn)定性的增加。外源性益生元是否以及如何改善整體腸道微生物組的穩(wěn)定性，在很大程度上仍不清楚。海南大學的Chenchen Ma、Jiachao Zhang，中國科學院青島生物能源與過程研究所的Zheng Sun，內蒙古農業(yè)大學的Zhihong Sun等，在本研究中以植物乳桿菌HNU082（Lp082）為模型益生菌，利用槍式宏基因組測序，研究連續(xù)或脈沖式補充低聚半乳糖（GOS）對小鼠腸道微生物組穩(wěn)定性的影響。

在競爭條件下，只有持續(xù)補充GOS能促進益生菌的生長，降低其單核苷酸多態(tài)性（SNPs）突變。此外，持續(xù)補充GOS增加了益生菌的整體穩(wěn)定性，重塑了益生菌與原生微生物組中擬桿菌屬的競爭性相互作用，相應地，碳水化合物活性酶（CAZymes）的過量也很明顯。同時，研究還發(fā)現(xiàn)在原生微生物組中，共有793個SNPs在益生菌管理中產生。其中超過90%的SNP來自于擬桿菌屬，涉及編碼轉座酶、CAZymes和膜蛋白的基因。然而，2 種GOS補充均沒有在益生菌攝入過程中緩和原生微生物內的整體適應性突變。綜上所述，本研究證明了持續(xù)補充益生元對腸道微生物組的生態(tài)和遺傳穩(wěn)定性的有益影響。

圖1  實驗設計與Lp082在宿主腸道內的適應性進化

持續(xù)補充GOS穩(wěn)定了益生菌入侵引起的腸道原生微生物群的結構波動

為闡明原生腸道微生物組對攝入益生菌的反應是否依賴于GOS補充劑，基于物種級分類圖譜的布雷-柯蒂斯距離，對原生腸道微生物組的β多樣性的時間變化進行了量化（圖2a）。

益生菌的攝入自發(fā)地導致糞便α多樣性的增加（圖2c），并引起原生微生物群落結構隨時間的劇烈擾動（圖2b，2c）。與此相反，在持續(xù)補充GOS之后，在GOS＋益生菌（GPC）組中觀察到腸道微生物群落隨時間的相對高穩(wěn)定性（圖2b，2c）。脈沖式GOS補充增加了益生菌衍生的波動。這一結果表明，只有持續(xù)補充益生元才能減少這種因益生菌入侵而導致的微生物組不穩(wěn)定性。在所有益生菌處理組中，GPC組的物種級類群數量最少，隨著時間的推移，其豐度與對照組趨于差異（圖2d）。

圖2  原生腸道微生物組在分類學水平上對益生菌攝入的反應

Reference:    

MA C C, WASTI S, HUANG S, et al. The gut microbiome stability is altered by probiotic ingestion and improved by the continuous supplementation of galactooligosaccharide[J]. Gut Microbes, 2020, 12. DOI:10.1080/19490976.2020.1785252.

腸道微生物群失調與腸道致癌密切相關。在結直腸癌（CRC）患者中觀察到產丁酸鹽菌明顯減少，盡管如此，產丁酸鹽菌對腸道腫瘤發(fā)展的潛在益處尚未得到充分研究。天津醫(yī)科大學的Danfeng Chen、Bangmao Wang、Hailong Cao等研究發(fā)現(xiàn)，丁酸梭菌（Clostridium butyricum，臨床上常用的丁酸鹽生產菌之一）能顯著抑制Apc^min/+小鼠中高脂飲食（HFD）誘導的腸道腫瘤發(fā)展。此外，用丁酸梭菌處理的腸道腫瘤細胞表現(xiàn)出增殖減少和凋亡增加。丁酸梭菌抑制了Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路，并調節(jié)了腸道微生物群的組成，表現(xiàn)為一些致病菌和膽汁酸（BA）生物轉化菌的減少，以及一些有益菌的增加，包括短鏈脂肪酸（SCFA）生產菌。相應地，丁酸梭菌降低了糞便次生BA的含量，增加了盲腸SCFA的數量，并激活了G-蛋白偶聯(lián)受體（GPRs），如GPR43和GPR109A。利用小干擾RNA（siRNA）對GPR43進行基因沉默，可鈍化丁酸梭菌的抗增生作用。通過對臨床標本的分析發(fā)現(xiàn)，從人體正常結腸組織到腺瘤再到癌癥，GPR43和GPR109A的表達量逐漸下降。本研究結果表明，丁酸梭菌可以通過調節(jié)Wnt信號和腸道微生物群來抑制腸道腫瘤的發(fā)展，從而提示丁酸梭菌對CRC的潛在功效。

丁酸梭菌抑制腸道腫瘤細胞增殖并刺激其凋亡

在20%的濃度下，與對照組相比，丁酸梭菌上清液以時間依賴性的方式顯著降低了HCT116細胞的活力（P＜0.001；圖3A）；然而，在相對較低的濃度下，即10%，丁酸梭菌上清液對細胞活力幾乎沒有影響。用Caco-2細胞進行的實驗顯示，濃度為20%的丁酸梭菌上清液降低了48 h和72 h的細胞活力（P＜0.001；圖3A）。作為陽性對照的丁酸鈉，濃度依賴性（0、0.1、1 mmol/L和10 mmol/L）地降低了CRC細胞的活力，但對時間的依賴性不明確。

分別用Ki-67免疫組化和TUNEL定量檢測小鼠腸腫瘤細胞的增殖和凋亡情況。與HFD-PBS組相比，丁酸梭菌處理組結腸腫瘤內Ki-67陽性率顯著降低（20.84±3.50 vs. 38.38±4.25，P＜0.01；圖3B），凋亡細胞比例增加（7.99±0.24 vs. 1.81±0.12，P＜0.001；圖3C）。這些結果表明，丁酸梭菌能顯著抑制腸道腫瘤細胞的增殖，并刺激其凋亡。

圖3  丁酸梭菌抑制腸道腫瘤細胞的增殖并促進其凋亡

Reference:   

CHEN D F, JIN D C, HUANG S M, et al. Clostridium butyricum, a butyrate-producing probiotic, inhibits intestinal tumor development through modulating Wnt signaling and gut microbiota[J]. Cancer Letters, 2020, 469: 456-467. DOI:10.1016/j.canlet.2019.11.019.

發(fā)酵乳是益生菌的有效載體，食用益生菌可改善宿主健康。益生菌、益生元和合生元對腸道菌群失調的有益作用此前已有報道。然而，特定的益生菌、益生元和合生元調節(jié)腸道微生物的方式仍不清楚。因此，河北大學的Chen Li、Zhihua Niu、Meijuan Zou、Hongtao Tian和夏威夷大學馬諾阿分校的Rajesh Jha等，在本研究中將益生菌鼠李糖乳桿菌AS 1.2466、德氏乳桿菌保加利亞亞種ATCC 11842，以及益生菌低聚木糖和紅參提取物喂給小鼠，以確定它們對腸道微生物群的影響。然后，給小鼠灌胃注射低聚木糖和鼠李糖乳桿菌（合成），測定不同時間腸道內鼠李糖乳桿菌的數量。

結果表明，益生菌和益生元能迅速降低厚壁菌門/擬桿菌門的比例（F/B），抑制有害菌（如克雷伯菌和大腸桿菌），加速腸道有益微生物（如乳酸菌）的恢復。在復雜的腸道微生態(tài)中，不同的益生菌和益生元對特定的腸道微生物有不同的作用，短期內無法恢復。此外，以0.12 g/kg添加胃內低聚木糖20 d后，小鼠回腸內鼠李糖乳桿菌的定植量為7.48 log CFU/mL，高于低劑量組，延長了定植時間，增加了腸道內益生菌的數量。因此，本研究表明，益生菌和益生元可以通過調節(jié)腸道內的特定微生物來促進腸道微生物菌群的平衡，適當組合合生元的效果是有益的，為開發(fā)富含合生元的新型乳制品奠定了基礎。

益生菌對腸道微生物群的影響

通過口服含有乳酸菌的產品，如酸奶和益生菌制劑，可以迅速改變宿主腸道微生物群的結構。為確定口服益生菌對小鼠腸道痢疾的影響，進行了菌種組成關系分析。門水平分析顯示，主要微生物為軟壁菌門、放線菌門、藍細菌、疣微菌門、變形菌門、厚壁菌門和擬桿菌門。通過灌胃法去除保加利亞乳桿菌和鼠李糖乳桿菌，發(fā)現(xiàn)與CON7（對照組7 d）相比，NR7（恢復組7 d）組的F/B迅速下降，而LB7（保加利亞乳桿菌組7 d）和LR7（鼠李糖乳桿菌組7 d）組的F/B明顯恢復（圖4A）。

進一步分析各菌種在屬水平上的組成，發(fā)現(xiàn)各組微生物多樣性豐富，部分特有菌在各組間存在差異（圖4B，4C）。NR7組中典型的有害菌—克雷伯氏菌和大腸桿菌的相對豐度明顯高于其他組，但有益菌（乳酸菌）的豐度較低（P＜0.001）。益生菌干預后（與NR7組相比），不僅傳統(tǒng)有益菌—乳酸菌在LB7組和LA7組中顯著恢復（P＜0.01），而且最近發(fā)現(xiàn)的有益菌Akkermansia、Blautia和Ruminaceae也顯著恢復。同時，LB7和LA7組中有害菌的豐度也極低。這說明益生菌可以迅速恢復胃腸道中有益菌的豐度，抑制有害菌，幫助恢復抗生素造成的腸道微生物群失衡。

圖4  乳桿菌調節(jié)小鼠腸道菌群的結構變化

益生元對腸道微生物群的影響

低聚木糖是一種新興的益生菌，紅參提取物是一種天然植物產品，已被公認為一種新型益生元。給予益生元后，通過對腸道微生物群的分析，發(fā)現(xiàn)XOS7（低聚木糖組7 d）和RGE7（紅參提取物組7 d）組的F/B得到恢復。兩組中乳酸菌、Akkermansia、Blautia和Ruminaceae等有益菌的豐度高于NR7組，但差異無統(tǒng)計學意義。兩組中克雷伯氏菌、大腸桿菌等有害菌的豐度均極低。與益生菌干預相比，NR7組中毛螺旋菌科的豐富度明顯低于CON、RGE7和XOS7組（P＜0.01）。這說明益生菌和益生元對腸道微生物生態(tài)的調控方式相似，但益生菌和新興益生元對腸道微生物的影響更趨于差異化。

Reference:   

LI C, NIU Z H, ZOU M J, et al. Probiotics, prebiotics, and synbiotics regulate the intestinal microbiota differentially and restore the relative abundance of specific gut microorganisms[J]. Journal of Dairy Science, 2020, 103: 5816-5829. DOI:10.3168/jds.2019-18003.

腹腔疾病（Celiac disease，CeD）是一種免疫介導的腸病，其獨特之處在于已知的特異性誘因：麩質。目前治療的主要方法是無麩質飲食（gluten-free diet，GFD）。隨著新型療法的開發(fā)，輔助性策略也在研究中，如腸道微生物群的調控。腸道微生物群參與了幾種慢性疾病中腸道炎癥的發(fā)生和延續(xù)。據報道，與健康受試者相比，CeD患者（未經治療或接受GFD治療）的腸道生物失調。一些研究已經確定了與CeD患者和健康受試者相關的不同細菌種群。然而，目前仍不清楚腸道菌群失調是CeD的病因還是影響結果。益生菌也被認為是將腸道微生物群調節(jié)為抗炎狀態(tài)的一種策略。然而，支持其用于治療CeD的數據還很缺乏。需要進一步的研究，將治療性微生物配方與人體試驗相結合，研究如何利用益生菌治療CeD，使腸道微生物群恢復到抗炎狀態(tài)。本綜述作者為加拿大阿爾伯塔大學的Richa Chibbar和Levinus A. Dieleman。

益生菌可以通過3 種潛在機制影響CeD。第一種是將麩質蛋白消化成非免疫性的小多肽，消除和/或減少誘發(fā)CeD的因素，從而防止CeD的發(fā)生；第二種是通過防止免疫性多肽進入固有層來維持腸道屏障；第三種是利用益生菌在腸道微生物組的平衡和調節(jié)先天性和適應性免疫系統(tǒng)中的作用。

雖然腸道微生物群/菌群失調的改變與CeD的發(fā)展有關，但其在發(fā)病中的確切功能仍不清楚。有限的人體研究顯示益生菌作為一種治療方式對CeD有積極的作用，但還需要更多的研究來專門調控腸道微生物群以改變病程。迄今，益生菌無法對腸道微生物群進行持久的改造，十二指腸菌群失調現(xiàn)象持續(xù)存在。此外，人們還對益生菌的安全性表示擔憂，包括已有記載的細菌、缺乏監(jiān)管以及缺乏與宿主微生物群相互作用的知識。益生菌在CeD中似乎有調節(jié)腸道微生物群的作用，然而，需要進一步的隨機研究，特別是人體研究，以更好地了解其在治療CeD中的作用。基本了解益生菌影響CeD的生化/分子機制，將有助于精確地制定有益微生物的類型和濃度，從而開發(fā)出安全的治療方式，改變CeD的病程。 

Reference:  

CHIBBAR R, DIELEMAN L A. The gut microbiota in celiac disease and probiotics[J]. Nutrients, 2019, 11(10): 2375. DOI:10.3390/nu11102375.