關鍵詞：心肌病 定義 分型 爭議 修訂 陳玉成 前言 心肌疾病是一大類病因復雜多樣和臨床表現繁多的疾病。由于病因和發病機制不明，因此多年來對于心肌病的定義和分型模糊不清。對于心肌病進行系統和清晰的分類一直是各國心臟病學家和研究人員關注的熱點。到目前為止，已經有不同的國家和組織對于心肌病的定義和分類進行了研究，相繼發布了多個關于心肌病定義和分類的建議和共識，目前比較公認的是1995年WHO心肌病定義和分型共識。隨著對于心肌病病因和發病機制不斷深入研究，近年AHA和ESC心肌心包疾病工作組結合近年對于心肌病分子遺傳和臨床研究進展，相繼發布了新的的定義和分類建議，這些建議反應了近年有關領域研究的迅猛發展，但由于研究水平和局限，尚有許多問題未得到清楚的結論，因此也帶來了對于心肌病定義和分類的困惑。
1 心肌病定義分型起源和演變歷史
心肌病（cardiomyopathy）名稱在1957年首次提出，此后對于不同表現的心肌病命名五花八門，缺乏統一的規則。1968年世界衛生組織對于心肌病的定義為“一種病因多樣，具體不明的心臟疾病，常表現為心臟長大伴心力衰竭”（1）。在1980年，世界衛生組織（WHO/ISFC）首次對于心肌病的定義和分類統一，心肌病定義為“原因不明的心肌疾病”（2）。并且根據疾病病理形態改變分為擴張型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病。同時將已知原因的或明確由其他系統疾病導致的心肌病變歸為特異性心肌疾病。但是，在對特異性心肌疾病的定義中排除了明確由高血壓、瓣膜病、冠心病和先心病所導致的心肌病變。隨著對于心肌病病因和發病機制的認識，同時也發現了其他新的心肌病的類型，到1995年，世界衛生組織（WHO/ISFC）再次對于心肌病的定義和分類進行了修訂，并成為目前為大家廣泛接受的標準。此后分子心臟病學研究的飛速發展，不同心肌疾病的分子機制被揭示，基于分子遺傳機制新的心肌病的分型應運而生，逐漸出現了近年的美國心臟病協會心肌病工作組和歐洲心臟協會心肌和心包疾病工作組的新分型建議。
2 1995年心肌病定義、分型及評價（3） 基于既往在心肌病定義和分型上的模糊不清，同時基于對于新的心肌病表型的發現，形成了1995年WHO/ISFC的心肌病定義分型。心肌病定義為“伴隨心臟功能異常和心肌疾病”，該報告中保留了心肌病和特異性心肌病的分類。對于心肌病引入了新的亞型，共分為5類，擴張型、肥厚型、限制型、致心律失常型右室心肌病/發育不良和未定型心肌病。其中，致心律失常型右室心肌病/發育不良和未定型心肌病首次歸入心肌病的分型當中。未定型心肌病主要包括一些在病理生理機制上難歸入明確的四類心肌病中的少見心肌疾病，如：心臟致密化不全、心內膜彈力纖維增生、心臟無明顯擴大的心功能不全以及線粒體病等。對于心律失常性疾病和傳導系統疾病當時已經認識到同原發性心肌病發病有相似之處，但在當時并未歸入心肌病當中。同時，繼續保留了特異性心肌病的分類，特異性心肌病定義為：由心臟或其他系統疾病導致的心肌疾病。在對特異性心肌病的分類中，將缺血性、瓣膜性、高血壓性和炎癥性心肌病的分型引入，同時，將內分泌性、圍產期和中毒性心肌病繼續保留為特異性心肌病的亞類。
同既往分類相比，1995年的分型更為系統，納入了新發現的致心律失常型右室心肌病/發育不良，同時將特異性心肌病的分類規范，但缺陷也非常明顯。對于原發性心肌病的分型中存在有分型方法的矛盾，如肥厚型心肌病和擴張型心肌病主要基于病理解剖分型，而限制型心肌病和致心律失常型右室心肌病卻基于病理生理進行定義，同時未定型心肌病則納入一大類病理生理不明確的疾病，因此，其分類是模糊的。同時，試圖統一特異性心肌病的命名，納入缺血性、瓣膜性和高血壓性心肌病又是特異性心肌病的范圍過于寬泛，產生混淆。
3 近十年心肌病基礎研究主要進展 自1995年WHO心肌病分型建議提出后，近十年心肌病的研究取得了突出的進步，最大的進步在于各種分子生物學技術的應用使我們對于心肌病的病因的發病機制得以闡明。近年來研究發現，1/3左右的擴張型心肌病為家族遺傳性疾病，常伴有骨骼肌和神經肌肉病變。家族性擴張型心肌病（無論是常染色體遺傳還是X連鎖遺傳）基因缺陷為編碼蛋白的基因突變如營養障礙基因、糖蛋白、肌聚多糖和destroglycans（4）。肥厚型心肌病是一種常染色體顯性遺傳的家族遺傳性疾病，為肌力產生障礙的原發性肌原纖維疾病，同編碼收縮蛋白的基因缺陷有關，已發現的相關有β肌球蛋白重鏈基因、肌球蛋白連接蛋白C、atropomyosin和肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I等（5）。致心律失常性右室心肌病（ARVC），呈常染色體顯性或隱性遺傳，為細胞連接性疾病，即確保心肌細胞間機械性連接的橋粒蛋白發生異常。已經發現編碼橋粒斑蛋白、盤狀球蛋白、plakophilin、橋粒核心糖蛋白和橋粒糖蛋白的基因突變同該病的發生有關（6）。長QT綜合征和短QT綜合征為鉀通道突變所致，Brugada綜合征和Lenegre病為鈉通道病(SNC5A)。兒茶酚胺依賴性室性心動過速為控制肌漿網中的鈣釋放的肉桂堿受體突變所致，這些疾病表現出不同種類的心律失常（7）。從傳統意義病理學上看，這些疾病無心臟結構的異常，但從分子水平而言，這些疾病均是有基因突變大致相應蛋白異常所致。這些疾病是否納入心肌疾病？同時，臨床中也有新的種類的疾病發現，如應激性心肌病（Tako Tsubo 心肌病）歸入哪類？基于以上進展，制定新的分型已經十分必要。2006年AHA對于心肌病的分型正是基于以上進展提出。
4 2006年AHA心肌病定義、分型及評價（8） 心肌病的定義更新為“一組臨床表現為多種多樣的心肌疾病，具有結構異常和(或)電異常，由各種原因通常是遺傳原因造成，常表現為心室異常肥厚或擴張，但也可以正常”。此分類仍然沿用了原發性和繼發性的分類，原發性心肌病指“僅限于心肌或主要累及心肌的疾病”，繼發性心肌病指“心肌病變是全身性疾病的一部分（多器官受損）”。原發性心肌病分為三種類型（遺傳性、獲得性和混合性），將心臟結構正常的原發性電紊亂（離子通道病）和Lenegre病也歸入心肌病，摒棄了未定型心肌病。在繼發性病中排出了由高血壓、瓣膜病、冠心病和先心病所導致的心肌病變，而專指由浸潤性疾病、蓄積性疾病、中毒性疾病、心內膜疾病、內分泌系統疾病、神經肌肉疾病、營養缺乏性疾病、自身免疫性疾病和電解質平衡紊亂導致心肌病變。
2006年AHA心肌病定義和分型建議同既往分型相比具有顯著的不同。首先在定義上拓展了心肌病的范圍，由結構異常的疾病發展到明確提出單純的電生理異常也應包含其中，同時在定義中明確強調了遺傳病因。其分類也完全顛覆了過去以來疾病病理生理進行分型的原則，采用了病因特別是分子遺傳為基礎的分型方法，分為了遺傳性、獲得性和混合性心肌病。強調了對于此類疾病進行遺傳檢測的重要性。但是，此種分型的缺陷也明顯，相對忽視了病理生理分型對于臨床診斷和治療的指導作用。比如：同為原發性遺傳性心肌病，肥厚型和傳導系統異常疾病在診斷和治療上就有極大的不同。
5 2008年ESC心肌病定義和分型（9） 2008年初，ESC心肌病和心包疾病工作組就1995年WHO/ISFC 的心肌病分類的修訂發表了相關聲明。在該申明中，心肌病定義為非冠狀動脈疾病、高血壓、瓣膜病和先天性心臟缺陷導致的心肌結構和功能異常的心肌疾病。而對于心肌病的分型采用了以病理生理為主導的分型方式，將心肌病分為五種類型（肥厚型、擴張型、致心律失常性、限制型和未定型）。在五種分型中結合疾病是否有遺傳性/家族性這一特征再進行劃分，分為家族性/遺傳性心肌病和非家族性/非遺傳性兩大類。這一分類摒棄了繼發性心肌病大類。否認單純電紊亂為心肌病，從而將離子通道病和傳導系統疾病排除在心肌病范疇之外。
這一分類的特點在于簡潔明了，以病理生理為主導的分類適合臨床的診斷和治療，摒棄了繼發性心肌病大類旨在避免混淆。但是這一分類接受了分子遺傳作為心肌病主要發病這一事實，并應用在分類當中。這一分型最大缺點在于否認了大量的由于心臟外的疾病導致心肌病變的特殊性，將不同的繼發性心肌疾病簡單地根據病理形態劃分如不同亞類，如心臟淀粉樣變就分別歸入了肥厚型和限制型心肌病。同時，多系統疾病導致的心肌疾病顯然同原發的心肌疾病在發病機制和治療上有很大的不同，這容易造成臨床診斷和治療的混亂。
6 當前在心肌病定義和分型中的爭議（10，11） AHA和ESC分別發布了不同的心肌病定義和分型建議，由于各自對于心肌病定義和分型原則的差異，彼此爭議較多。首先，在有關分型的原則上，ESC仍然堅持采用病理形態學為基礎進行心肌病的分型，這一點同1995年WHO的分型原則相同，但是，AHA的分型則主要依據是由有遺傳基礎分為了遺傳性、獲得性和混合型，對于心肌病遺傳機制的強調尤為明顯。以上兩種分型原則孰優孰劣尚有爭議。但對于分子遺傳機制納入分型標準這一點，兩種分型中均有采納，ESC分型中也引入了家族遺傳性和非家族遺傳性這一概念，從這點意義上講，大家達到了共識。第二，從臨床實用性上看，ESC分型強調基于臨床診療過程中，病史、查體和影像學的檢查是認識疾病的實際過程，基于形態學的分型更加適用和貼近臨床。AHA的分型雖然采用了遺傳學為主導的分型方式，但同時保留了原來的形態學分型名稱如擴張型、肥厚型、限制型、致心律失常型右室心肌病/發育不良。因此，也不能完全說AHA分型脫離了臨床。但是，由于分子遺傳檢測手段的復雜和技術限制，現在還很難在臨床中應用分子檢測進行疾病的診斷和分型，因此，基于遺傳基礎進行臨床分型目前在臨床中很難實現。最大的爭議在于離子通道疾病納入遺傳性心肌病的范圍。從AHA對于心肌病的新定義來看，離子通道疾病納入，但是，由于基于離子通道基因突變導致的疾病中不光有現在已知的心律失常型疾病，同時，近年的研究尚發現了，家族性擴張型心肌病也同離子通道的突變有關，同時，離子通道基因突變尚可造成心肌以外的器官和系統發生病變，因此，離子通道心肌病引入可能過于泛化而帶來現有心肌病分型中混亂。
7 小結 心肌病是一大類臨床表現復雜多樣的疾病，對于其病因和發病機制我們一直知之甚少，但是，分子心臟病學時代的到來促進了我們對于心肌病的認識，近年有關心肌病的定義和分型爭議既反映了我們對于心肌病認識的進展，但也同時真實的反映出了我們在心肌病病因和發病機制上認識的局限性。中國自1999年接受采納1995年WHO心肌病定義和分型標準后（12），尚無新的統一的分型標準，而我國心血管同仁近年在心肌病分子遺傳機制上不斷取得了中國特色的研究成果，這些成果理應為大家接受和分享。因此，期盼中國自己的結合了中國同行研究成果的心肌病定義和分型建議出現，以指導中國同行將來的實踐。
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12 中華心血管病雜志編輯委員會心肌炎心肌病對策專題組. 關于成人急性病毒性心肌炎診斷參考標準和采納世界衛生組織及國際心臟病學會聯合會工作組關于心肌病定義和分類的意見。 中華心血管病雜志，1999，27（6）：405－407
