2016年09月06日
藥物開發一直集中于阿爾茨海默病的一個方面，而對其他治療方法重視不足
“主張針對淀粉樣蛋白的人士仍在捍衛自己的觀點，他們對擺在眼前的事實視而不見”
禮來公司(Eli Lilly)研發阿爾茨海默病藥物的歷史已有近30年之久，但迄今為止也沒有什么拿得出手的成績。今年公司開始對一種基于全新方法的藥物進行人體試驗，這款靶向新藥針對一種名為tau的異常蛋白質，隨著病情發展，這種蛋白質會遍布患者大腦，進而形成神經纖維纏結，導致腦細胞死亡。
禮來的tau蛋白藥物表明阿爾茨海默病的藥物研究發生了轉變。長期以來制藥企業一直關注另一種會在患者腦中形成斑塊的淀粉樣蛋白，認為它是導致阿爾茨海默病的元兇。藥企已經為研發淀粉樣蛋白藥物投入了數十億美元，但總是無功而返。2010年禮來叫停了藥物semagacestat的人體試驗，因為公司發現服藥后患者病情的惡化速度高于服用安慰劑的對照組。2012年，輝瑞公司(Pfizer)和強生公司(Johnson & Johnson)公布了大規模藥物試驗的結果：淀粉樣蛋白藥物未能減緩疾病的發展速度。醫療業非營利機構FasterCures的資深研究員伯納德·謬諾斯(Bernard Munos)表示，全都算下來，至少已有190種阿爾茨海默病的治療藥物未能通過人體試驗。
阿爾茨海默病是行業內所剩無幾的尚未攻克且蘊含巨大價值的領域之一，若不是這樣，大型制藥企業怕是早就偃旗息鼓了。阿爾茨海默病協會(Alzheimer's Association)表示，目前美國有500多萬人罹患此病，預計到2050年患者人數將達到1380萬人?，F有藥物大多只能緩解癥狀，目前的整體銷售額約為30億美元。彭博行業研究(Bloomberg Intelligence)的制藥業資深分析師山姆·菲茲理(Sam Fazeli)表示：“如果這些藥物真的可以減緩病情進展，那么潛在銷售額將呈現數量級的躍增。”
這種疾病因德國精神病學家阿洛伊斯·阿爾茨海默(Alois Alzheimer)而得名，他在1906年報告稱，對一位生前嚴重癡呆的女士進行尸檢時發現她腦部存在斑塊和神經纖維纏結。一百多年過去了，人們還是不清楚淀粉樣蛋白到底是不是阿爾茨海默病的主要病因。
默克公司(Merck)研究負責人羅杰·珀爾瑪特(Roger Perlmutter)表示，制藥業之所以針對淀粉樣蛋白發力是因為基因學證據“是如此清晰”。2012年，冰島研究人員發現一個罕見的基因突變似乎能通過減少淀粉樣蛋白的產生而使人免患阿爾茨海默病。默克預計明年將首次完成一款名為verubecestat藥物的最后階段測試，該藥可以阻止淀粉樣蛋白的生成。
但是，由于許多淀粉樣蛋白藥物以失敗告終，大型藥企越發關注其他類型藥物。賓夕法尼亞大學教授維吉妮婭·李(Virginia Man-Yee Lee)表示：“醫藥行業意識到，為了治療阿爾茨海默病，需要做的不僅僅是去除淀粉樣蛋白斑塊。”從2014年以來，風險投資家以及其他投資者向采取新方法的初創企業投資了至少3.5億美元。
就臨床試驗的開展進程而言，大多數tau蛋白藥物都要比淀粉樣蛋白藥物滯后幾年甚至十年。Biogen有兩款藥接近人體試驗階段。公司眼下重點是一種名為aducanumab的淀粉樣蛋白斑塊治療藥物。但是在去年進行的初步試驗中，僅有部分藥物減慢了認知受損的速度，其療效不免令人生疑。
2012年和2013年發表的一些學術報告推動了tau蛋白藥物的研發興趣。研究顯示，這種蛋白會在腦細胞間擴散，藥企可以更容易地開發出藥物來遏制這種情況。哈佛醫學院教授沈潔的研究認為，淀粉樣蛋白在疾病進程中作用不大。沈教授表示：“主張針對淀粉樣蛋白的人士仍在捍衛自己的觀點，他們對擺在眼前的事實視而不見?！钡荁iogen的臨床開發副總裁薩曼莎·巴德·哈勃萊恩(Samantha Budd Haeberlein)持不同觀點。她表示，雖然tau蛋白“可能是殺死腦細胞的劊子手，但淀粉樣蛋白就是那把槍”。
正進行tau蛋白藥物早期人體試驗的艾伯維(AbbVie)公司表示，與針對淀粉樣蛋白的藥物相比，tau蛋白靶向藥物可能具備一定優勢。Tau蛋白的積聚慢于淀粉樣蛋白，而且會隨著病情發展而持續；艾伯維下設神經科學中心Foundational Neuroscience Center的副總裁埃里克·卡蘭(Eric Karran)表示，這意味著tau蛋白藥物有望用于治療中晚期病人，并仍能取得“非常有價值的療效”。
TauRx Pharmaceuticals計劃在7月底有關阿爾茨海默病的大型會議上公布其tau蛋白藥物的最終階段測試結果。公司聯席創始人克勞德·維斯奇克(Claude Wischik)表示，如果該試驗成功，則可能將給整個tau蛋白藥物領域帶來“巨大影響”。
與此同時，還有多種淀粉樣蛋白藥物等待上市。默克、Biogen、羅氏控股(Roche Holding)都有藥物正在進行最后階段測試，同時禮來公司正在對未能通過早期測試的solanezumab進行再測試。禮來研究部前負責人、現任Voyager Therapeutics首席執行官的斯蒂文·保羅(Steven Paul)對當前這批藥物持樂觀看法，因為它們藥效更強，而且試驗全部面向早期患者，在這個階段更有希望取得療效。他說：“我們取得成功的可能性要遠遠高于三五年之前。”
雖然存在這種謹慎樂觀的氛圍，但是禮來公司著名醫學專家邁克爾·哈頓(Michael Hutton)構想出了一種“噩夢般的情景”，那就是，如果明年最新藥物測試結果仍不理想，那么阿爾茨海默病的研發資金有可能會枯竭。他說，如果真是那樣的話，“那么我想，有些制藥企業可能就要打退堂鼓了?！?撰文/Robert Langreth、Cynthia Koons、Caroline Chen 編輯/馮艷彬 譯/微微
總之 藥企在開發阿爾茨海默病藥物時，針對殺死腦細胞的tau蛋白的藥物在臨床試驗進展上普遍比淀粉樣蛋白藥物滯后幾年甚至十年。
