多囊卵巢綜合征系列（1）
問：平時遇到PCOS并發不孕的病人，好多都是重量級的美女，BMI超過35kg/m2，有的甚至達到40kg/m2，化驗血脂、血糖都高了，對于這樣的人，如果同時LH高，能用達英降LH嗎？使用克羅米芬促排卵時，為什么常使用HCG呢？
太原市婦幼保健院李艷老師回答：
多囊卵巢綜合癥的特點：1.異質性：不同的患者臨床表現不同，很多化驗輔助檢查也不相同，比如70%的PCOS患者有卵巢多囊樣改變，而在正常人群中也有16%一22%的人同時伴有卵巢多囊樣改變，也就是說多囊卵巢綜合癥并不等于卵巢多囊樣改變；2.不可治愈性：多囊卵巢綜合癥這個病是除不了根的，是終身疾病，所以不要期望用幾次藥就能治好，同時要把這個特點告訴病人，使病人長期配合治療；3進展性發展的疾病：PCOS如果不去治療，會比同齡人早10-20年患代謝性疾病，心血管疾病及子宮內膜癌等，所以需要積極治療，而且患代謝性疾病的概率大概是同齡人的3倍左右。
多囊卵巢綜合癥的病因：主要和遺傳、環境相關。PCOS患者有家族聚集性，為常染色體顯性遺傳疾病，也就是說她的母親和姐妹有50%的可能患此病，其中母親月經不規律、父親早禿、父親高血壓為3大遺傳獨立因素，其次父親糖尿病、母親多毛也為相關遺傳因素。環境影響：比如宮內高雄激素環境，低出生體重的孩子，地域生長環境，營養不良等都與PCOS相關。
多囊卵巢綜合癥的診斷標準：大家都知道我們以前沿用鹿特丹標準，三項里面選二項，1.月經不規律、月經稀發、排卵障礙；2.高雄激素表現或高雄激素血癥；3.超聲示卵巢多囊樣改變。2011年我們國家頒布的診斷標準把月經不規律、稀發排卵、排卵障礙作為診斷的必須條件，其余兩項選一項，同時需要排除排卵障礙的疾病（如高催乳素血癥、低促性腺激素性閉經、卵巢儲備功能低下導致的月經紊亂、甲狀腺功能異常等）及高雄激素疾病（如Cushing庫欣綜合征、卵泡膜細胞增生癥、先天性腎上腺皮質增生、分泌雄激素的腫瘤等）才能診斷為多囊卵巢綜合癥。這些診斷標準并沒有把LH升高作為診斷的條件，是因為多囊卵巢綜合癥的患者有三分之一的人LH并不高，如果患者肥胖，產生瘦素抵抗或嚴重的胰島素抵抗時，可以影響LH的釋放幅度，使其降低，從而這部分病人LH并不高。但是在日本多囊卵巢綜合癥診斷標準中確把LH升高作為診斷標準，所以在卵泡早期查性激素如果發現LH高，需要仔細查體及相關檢查，排除PCOS。
肥胖的PCOS患者可以引起①瘦素抵抗：可直接作用于卵泡，抑制卵泡的發育；作用于垂體，減少LH的釋放幅度，從而使LH降低；可以抑制雄激素向雌激素轉化，從而使雄激素升高；可以導致胰島素抵抗；②胰島素抵抗：A：可使性激素結合蛋白降低，從而使游離的雌激素和雄激素升高；B：可使胰島素樣生長因子1結合蛋白降低，從而使游離的胰島素樣生長因子1升高，從而使雄激素增高；C：可直接作用于卵泡膜細胞，使雄激素生成增多；D：可以直接作用于垂體，使ACTH（促腎上腺皮質激素）升高，從而使腎上腺來源的雄激素增多；E：長期的胰島素抵抗，可以導致高血壓，高血脂，動脈粥樣斑塊形成；③子宮內膜病變：PCOS本身為排卵障礙，沒有排卵就沒有孕激素產生，子宮內膜長期在單一的雌激素作用下會導致子宮內膜病變。在多囊卵巢綜合癥患者中，由于往往伴有高雄激素及肥胖，肥胖患者脂肪細胞增多，其中芳香化酶量較多，因為雄激素在芳香化酶作用下產生雌激素，此時PCOS患者雄激素高，芳香化酶量多，則生成的雌酮增多；另外由于肥胖使性激素結合蛋白降低，從而使游離的雌激素升高，總體來說PCOS的病人雌激素相對增多，則放大了雌激素對子宮內膜的影響，從而使子宮內膜病變發生率升高，PCOS的患者子宮內膜病變是正常人的3倍。
PCOS病人想要懷孕前，需要減肥，改善生活方式；糾正代謝性疾病；如果孕前不控制這些疾病，就會導致：
1.用促排卵藥效果不好，懷孕率低；
2.即使懷孕了，因為卵泡質量不好，這些代謝性疾病又會影響受精卵的發育，所以胚胎停育，稽留流產，生化妊娠發生率比較高；
3.即使孕早期未流產，但到了妊娠中晚期，妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病及胎兒畸形，胎死宮內等疾病發生率較高。
所以我們明白這些并發癥，就知道為什么要給這些胖姑娘，給這些PCOS的病人，在孕前進行相應的治療、減肥、糾正代謝性疾病后再進入懷孕，目的就是把這些風險降到最低。
另外對于克羅米芬的使用，以前調整月經周期時，大家常用克羅米芬，是為了誘導排卵，幫助性腺軸的恢復。但是現在據有關統計，克羅米芬應用大于12個月，有卵巢癌的風險，所以現在只用于有生育要求，排卵障礙的患者。如果PCOS的病人這些代謝性疾病沒有糾正就應用克羅米芬，容易出現克羅米芬抵抗，加上應用克羅米芬的時間限制，綜合來說，減肥同時治療代謝性疾病，待各項指標正常后再誘導排卵，效果會更好一些。
關于避孕藥的問題，世界衛生組織WHO明確指出：低劑量復方短效口服避孕藥的使用分4級，一級是使用COC時無任何限制，其中要求BMI<30kg>
另外PCOS的病人在卵泡早期LH往往比較高，會影響卵泡發育，使卵泡早早的黃素化，所以常常使用避孕藥降低LH（那為什么以3個月為一個療程呢？是因為從1級卵泡到成熟卵泡發育須要3個月，所以使用避孕藥調月經也是3個月，但并不是說用3個月避孕藥就直接誘導排卵了，用避孕藥的目的就是為了降LH，降高雄激素血癥，所以3個月后需要復查LH、睪酮，如果沒有很好的降低仍需要再使用）。什么時候LH、睪酮降下來了，什么時候誘導排卵治療，這樣誘導排卵效果要好一些。但是臨床上也有很多大夫并不降LH直接促排卵，也可見誘導排卵成功的病歷，但是很多研究表明，如果先降低LH，再促排卵，效果會更好一些。
應用克羅米芬促排卵時，在卵泡大于18mm時往往肌注hCG誘發排卵。機理是，克羅米芬占據下丘腦的雌激素受體，解除雌激素對下丘腦的負反饋，使FSH升高，從而促進卵泡發育，但由于克羅米芬的半衰期比較長，5～7天左右，停藥后，卵泡繼續長大，而這個時候，克羅米芬仍然占據雌激素受體，此時會影響雌激素對LH的正反饋作用（正常人月經中期當雌激素大于200pg/ml并且持續50個小時以上，就會對LH產生正反饋作用，LH達到高峰，從而就會誘發排卵，排卵后產生孕激素，形成正常月經），從而影響排卵（所以對于正常月經周期的患者LUFS的發生率為10%，而使用克羅米芬LUFS的發生率為30%），所以用HCG來促進排卵（HCG與LH分子結構非常接近，均由a亞單位和b亞單位組成，它們的a亞單位均相同，而b亞單位不同，并且它們共用相同受體，所以此時肌注HCG來促進排卵），同時也有利于黃體支持，也能夠預測排卵時間（多數在注射后的32~36小時），有利于指導受孕。
至于病人減肥困難，不能持之以恒，我們要告知病人PCOS的危害，及減肥的重要性。在減肥過程中定期孕激素撤退，保護子宮內膜，防止子宮內膜病變的發生。
江蘇太倉市婦幼保健院賈彤老師回答：
這個問題有幾個知識點：
1.以代謝綜合征為主要核心點的PCOS應該如何處理；
2.PCOS的治療是不是一定要使用COC；
3.與產科如何銜接；
4.從個人健康的角度如何去給病人建議。
李艷已經強調了關于PCOS的重要概念，我想強調的是剛才提的四個問題：
一個是以代謝綜合癥為主的PCOS：
首先要明確什么是代謝綜合癥，它是以“三高”癥狀為主的臨床癥候群，重點危害是可導致二型糖尿病和動脈硬化型的心血管疾病。診斷標準根據我國的2013年糖尿病防治指南中的代謝綜合征部分，以下5條當中符合3條即確診：
（1）腹型肥胖：不按BMI來算，按腰圍來算，腰圍≥85cm即可診斷。計算方法：一是直接用尺子測量，二是問她穿的褲子是不是大于2尺4。
BMI適合評估全身性肥胖，但對脂肪和肌肉的比例分辨不清，腰圍能夠較好的反映腹型肥胖，但是有些女孩子個子不高，腰圍正常，但體脂卻較大，對于這樣的女性我們用身高除以2作為參考，比如身高150cm，150÷2=75（cm），超過75也算腹型肥胖了；另外，高三酰甘油性腰圍、腰圍身高比值、脂質蓄積指數評估腹型肥胖的幾個新指標，與肥胖、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓、脂肪肝等代謝因素密切相關，高三酰甘油性腰圍是指腰圍≥80cm并且甘油三脂≥1.7mmol/L；腰圍身高比值是指腰圍和身高的比值，≥0.5為切點；女性脂質蓄積指數=（腰圍cm-58）×甘油三脂mmol/L，≥37.7為切點，以上指標有助于代謝綜合征的篩查，與心血管疾病、2型糖尿病等代謝疾病有良好的相關性。
（2）血糖：我們的標準是空腹血糖≥6.1mmol/L，或75g糖負荷后2小時≥7.8mmol/L，或已確診為糖尿病。在2005年的美國國家膽固醇教育綱要成人教育組第3次報告和國際糖尿病聯盟曾以空腹血糖≥5.6mmo/L為標準，而未納入糖后2h。如果有糖尿病的高危因素一定做糖篩查：
18歲以上的成年人發生糖尿病的高危因素為以下12條的中任1條：年齡≥40歲；有糖調節受損史；超重、肥胖、中心型肥胖；靜坐生活方式；一級親屬中有2型糖尿病家庭史；有巨大兒的生產史和妊娠糖尿病史的婦女；高血壓或正在接受降壓治療；血脂異常或正在接受調脂治療；動脈粥樣硬化性心腦血管疾病患者；有一過性類固醇糖尿病病史者；PCOS患者；長期接受抗精神病藥物和（或）抗抑郁藥物治療的患者。
18歲以下的兒童和青少年高危人群是指超重或肥胖合并了以下3條的任1個：一級或二級親屬中有2型糖尿病家族史；存在與胰島素抵抗相關的臨床狀態（黑棘皮病、高血壓、血脂異常、PCOS）；母親懷孕時有糖尿病史或被診斷為妊娠糖尿病。
（3）血壓：收縮壓>130mmHg，或（和）舒張壓>85mmHg，這里指的是在醫院測得的數值，為高血壓的臨床值，如果在家庭自行測量的，此值可初步定為高血壓，因在家中測量時沒有過多的環境因素，患者也不會那么緊張，沒有白大褂效應，界值會定得低一些；
（4）空腹甘油三脂（TG）≥1.7mmol/L，而不是膽固醇高。這有點像我們的總睪酮，總睪酮升高，不一定就是高雄激素血癥，膽固醇一過性升高，也不一定就是高脂血癥，甘油三脂是比較確切的指標；
（5）空腹高密度脂蛋白（HDL）<1.04mmol>。
除TG和HDL-C的絕對值外，對于PCOS患者，武紅琴等認為發生MS最好的預測指標是高密度脂蛋白膽固醇<1.29mmol>
第二個問題，PCOS的病人一定要用避孕藥嗎？
結合第一個問題就可以明白了，不一定適用，避孕藥應用于代謝綜合癥或高胰島素血癥的病人，會加重代謝方面的問題，而改善生活方式是一切治療的基礎，適當地應用二甲雙胍片。
對于無生育要求的可以用COC，還是定期孕激素撤血就可以？我們用達英、媽富隆是為了緩解雄激素效應，如雄激素產生的痤瘡和多毛，另外它還有降LH的作用。BMI≥30的肥胖者，應用COC有禁忌，且LH也不高，此時用避孕藥就要慎重。（部分原因說明在多囊卵巢綜合征診治及LH升高機制）
排卵障礙是PCOS主要問題，所以我們用誘導排卵方法解決它導致的不孕，以往的促排方案中即使LH很高，直接誘導排卵懷孕成功的案例也不少，隨著對生殖機理的不斷認識，如果不用GnRH拮抗劑進行控制性超促排卵，應用COC將生殖激素調節至一般水平再進行誘導排卵比較好，一是卵母細胞質量更好，二是讓卵泡同步化，提高成功率。PCOS的病人有很多小卵泡，這些小卵泡占據著資源、空間，誰也長不大，COC可以干掉這些小卵泡，讓一些能夠被募集的有潛力的卵泡處于同一起跑線，這時再促排就易成功，并且容易控制誘導排卵的周期，促排前即使不用COC，用雌孕激素聯合，也是可以的。
第三個是后續的產科問題：
PCOS的病人懷孕后，有我們許多熟知的產科不良問題需要關注，比如孕期和產后體重控制不良、妊娠期高血壓疾病、早期自然流產，胎膜早破、巨大兒、新生兒先天性異常等等。PCOS和GDM是相互影響的，PCOS是GDM的高危因素，而GDM可能會是在分娩后發生PCOS的誘因之一。有胰島素抵抗、孕前性激素結合球蛋白降低或低脂聯素水平的PCOS患者，患GDM的風險更高，SHBG每增加1nmol/L，GMD的發生率就降低7%。
第四個問題是健康管理：
多囊卵巢綜合征是終身疾病，除了生殖內分泌方面，與高胰島素血癥或胰島素抵抗引發的代謝問題是更重要的環節，以超重和肥胖為典型，我們要為患者引入長期的健康管理理念，而健康是一個三維立體結構，它是身體健康、心理健康和社會關系的良好，我們可以遵行生活方式-身心調節-營養家庭和群體氣氛的模式。
PCOS的病人心理意志薄弱，不易堅持診療，食欲很難控制，并且社會關系比較緊張，尤其受孕困難時，生活質量相對下降，加上身體形態發生不良的改變，單純使用藥物就難以奏效，而這些變化又反過來使內分泌變得更糟，所以應加強患者的認知行為治療，包括自我管理、控制進餐和強化認知等。我們要給患者提供持久戰和堅持就是必勝的信念，要告訴病人，生育的問題很好解決，但自己身體狀態的改變，并且持繼地保持下去是更重要的。身體狀態好了，才能健康的生活，更能為有良好的生育過程打下基礎，如果保持不好，未來出現代謝類并發癥的問題會更影響生活，而且子代也因此會受累，不能只活在當下，要多為未來考慮。
減重瘦身的苦惱莫過于反彈，這可能與自體的基因或者某些因子有關，生來之時即已決定了體重的基點，當體重低于此基點時，人體即啟動相應功能，使體重回歸，這即是所謂的設置點理論（set point），侏羅紀公園中有句臺詞叫Life finds a way，翻譯為中文就是生命總會找到出路，所以我們要給患者信心，為病人設定可行的目標，體重管理的遠期目標，可以先簡單計算理想的標準體重，或以根據BMI或身高，按身高計算，應有減去100、105和110的不同，一是為了方便計算，二是可以使患者在執行心理較為舒服，比如身高163cm，163-110=53kg，為標準體重，但是對于體重已達70~80kg的左右的病人，聽到53kg是她的標準，就會感覺減重像天方夜譚，失落感較大，按BMI只有20.0（53/1.632），也確實較難達到，所以，我們告訴她，允許她上漲25%，就是約為67kg，BMI在25左右，期望她能最終能到這個水平，有點像討價還價，但患者會覺得欣慰些，相對容易達到；近期目標在3～6個月內減掉5%~10%，比如，原體重為80kg，在6個月內至少減掉4kg，最好減掉8kg。
飲食上面有個不正確的觀察，覺得不吃肉，只吃水煮青菜即是減肥，其實這種方法很容易導致營養失衡，看似近期有效果，反彈會非常快，而饑餓和超低能量的飲食若使用不當，對身體有一定損傷，一般應強調高蛋白低能量飲食，主要是碳水化合物的控制，盡量在專業醫師的指導下進行。運動處方，一般要求她耐力訓練+阻力訓練和靈活性要結合，每周至少3次約40分鐘的有氧運動，找一個專門作體育或健身的機構或老師給予指導，每種進行2~3組練習，強調要用多種方法，每種方法能減1斤，10個方法就是10斤，3個月減16斤還是可以的。如果以上方法不能改善胰島素抵抗的狀態，可以酌情給予二甲雙胍片，2000mg/天。
中國婦產科網征稿啟事
