IgA 腎病的診治新進展
北京協和醫院腎內科 李航 李學旺
IgA腎病是一組以系膜區IgA沉積為特征的系膜增殖性腎小球腎炎，1968年由法國病理學家Berger最早報道該?。ㄔ摬≡环Q為Berger’s?。，F在普遍認為，在全世界范圍內，該病是原發性腎小球腎炎的最常見表現形式。盡管過去曾經認為IgA腎病是 “反復發作且臨床經過良性的血尿”，事實上，現在認為IgA腎病是終末期腎病的主要原因之一（25-40%發展為腎功能衰竭），其中部分病人甚至呈惡性經過。
IgA腎病是世界上最常見的腎小球腎炎，美國和加拿大約占腎活檢的2-10%，歐洲和澳大利亞約為20-25%，日本則高達30%以上，我國估計占原發性腎小球腎炎的20-30%。德國和法國的資料顯示，IgA腎病在普通人群的發病率為0.02%，但學者們估計這僅僅是冰山的一角，新加坡的資料顯示約2.0% 。IgA腎病在任何年齡均可以發病，但最常見于11-30歲的人群，男性：女性的比值范圍從日本的小于2：1到北歐和美國的高達6：1。不同年齡的患者，其臨床表現有一定的差異。盡管原發性IgA腎病得到最多關注，但其他許多疾病在臨床上與IgA腎病相關（表1）。
表1 IgA腎病的分類
主要原因
IgA腎病
過敏性紫癜
次要原因
肝臟疾?。壕凭浴⒃l性膽汁性、隱原性肝硬化、乙型肝炎；
腸道疾?。喝槊訛a、慢性潰瘍性結腸炎、克隆氏病
皮膚疾?。恒y屑病、皰疹樣皮炎
免疫風濕性疾病：類風濕關節炎、干燥綜合征、強直性脊柱炎、白塞氏病、
Reiter 綜合征、免疫性血小板減少癥
感染：HIV感染、弓形體病、麻風病
腫瘤：蕈樣肉芽腫病、肺癌、黏液分泌性癌
與IgA腎病并發的疾?。篈NCA相關性血管炎、糖尿病腎病、膜性腎病
一、病理
光鏡下IgA腎病最典型的改變是局灶性或彌漫性系膜區系膜細胞增殖及系膜基質增多。小管間質病變以局灶性腎小管萎縮，炎性細胞浸潤和間質纖維化多見。IgA腎病的腎小球病變光鏡表現可以變化很大，幾乎囊括各種原發性腎小球腎炎的病理表現。腎小球病變從正?；蜉p微損傷到各種增殖和硬化均可見到。增殖和硬化可以是局灶性或是彌漫性，節段性或全球性的改變，可見于系膜區也可見于毛細血管袢，可伴有或不伴有壞死，小的新月體或環形體。
不論是免疫熒光還是免疫組化的方法都可以檢測到明顯的IgA和C3在系膜區沉積。進一步分型可以確定是IgA1的沉積，也可合并IgG或/和IgM的沉積，但C1q和C4的沉積很少見?；顒有訧gA腎病還可見到IgA沿著毛細血管襻沉積。同時往往還有纖維蛋白原在系膜區、毛細血管襻和新月體內沉積。中小血管壁可以有豐富的C3顆粒沉積，尤其多見于合并高血壓的患者。
電鏡下可見有不同程度的系膜細胞的增殖和系膜基質的擴張，常見大塊的電子致密物出現在系膜基質中，有時內皮下也可見大塊的電子致密物沉積。通?；啄挾日＃胁糠只颊哂谢啄ぞ植吭龊?、斷裂和板層樣改變。
IgA腎病的病理分級對臨床估計患者預后和指導治療有一定意義，目前臨床常用的IgA腎病的病理分級標準包括Lee氏和Hass氏分級（表1，2）。
表1 Lee氏分級系統
分級 腎小球改變 小管－間質改變 I 絕大多數正常、偶爾輕度系膜增寬（節段）伴/不伴細胞增生 無 II 腎小球示局灶系膜增殖和硬化（<50％），罕見小的新月體 無="" iii="">
罕見小管萎縮 IV 重度彌漫系膜增生和硬化，部分或全部腎小球硬化， 小管萎縮，間質炎癥浸潤和纖維化 可見新月體（<45％） v="" 病變性質類似ⅳ級，但更嚴重，腎小球新月體形成="">45％ 類似Ⅳ級病變，但更嚴重
表2 Hass分級系統
亞型 腎小球改變 小管和間質改變 Ⅰ（輕微病變） 腎小球僅有輕度系膜細胞增加，無節段硬化， 無病變 無新月體 Ⅱ（FSGS樣病變） 腎小球表現類似特發性FSGS樣改變， 無病變 伴腎小球系膜細胞輕度增加，無新月體 Ⅲ（局灶增殖性腎小球腎炎） 50％左右的腎小球細胞增生，細胞增生最初 無明顯病變 可僅限于系膜區，或可由于毛細血管內細胞 增生致腎小球毛細血管袢阻塞。可見新月體。 絕大多數Ⅲ型病變示腎小球節段細胞增生
Ⅳ（彌漫增殖性腎小球腎炎） >50％的腎小球細胞增殖，像Ⅲ型病變一樣 皮質小管>40%的小管萎縮或
細胞增生可以是節段或球性的，可見新月體 小管數量減少（PAS） Ⅴ（晚期慢性腎小球腎炎） 40％以上腎小球性硬化，其余可表現為上述各種 皮質小管>40%的小管萎縮或 腎小球病變 小管數量減少（PAS）
二、臨床表現
IgA腎病的臨床表現多樣，許多患者沒有明顯癥狀并且沒有意識到有任何問題?？赡軆H在常規篩查或研究其他疾病時被疑及，約20%的IgA腎病患者以嚴重氮質血癥就診。但是，也有一些患者可能表現為急進性病變。IgA腎病主要包括以下幾種類型，以發生率的多少依次為：
1．反復發作的肉眼血尿（30-40%）
1） 發生在上呼吸道感染（胃腸道或泌尿系感染）后數小時到1-2天
2） 多無伴隨癥狀，少數有排尿不適，而被診為急性膀胱炎
3） 肉眼血尿兒童和青少年（80-90%）較成人（30-40%）多見
4） 與疾病嚴重程度無關
5） 腎臟病理一般為Lee氏分級 II-III級
2．隱匿性腎炎型（20-30%）
1） 鏡下血尿，25%伴有間斷發作的肉眼血尿
2） 伴或不伴蛋白尿（+）
3） 少數有高血壓
4） 腎臟病理一般為Lee氏分級 II-III級
3．慢性腎炎型
1）鏡下血尿，伴或不伴蛋白尿（+-++）
2）常有高血壓
3）腎功能可能有下降
4）腎臟病理一般為Lee氏分級 II-IV級
4．大量蛋白尿或腎病綜合征型
1） 腎病綜合征，伴有或不伴有鏡下血尿
2） 多有高血壓。
3） 部分患者表現為腎病綜合征，腎臟光鏡可以為：微小病變和輕度彌漫
增殖性腎小球腎炎。
4）腎臟病理一般為Lee氏分級 I-IV級
5．惡性高血壓型
1）惡性高血壓
2）蛋白尿（+-++）,伴有或不伴有鏡下血尿
3) 常合并腎功能不全
4）腎臟病理一般為Lee氏分級 III-IV級
6．急進性腎炎綜合征型：
1）腎功能進行性惡化，有進行性少尿
2）蛋白尿（+-++）, 伴或不伴肉眼血尿
3) 多有高血壓，貧血
4）腎臟病理一般為新月體腎炎,Lee氏分級 IV-V級
三、診斷和鑒別診斷
IgA腎病的診斷必須要有腎活檢病理，必須要有免疫熒光或免疫組化的結果支持。對于絕大多數病例來講，診斷IgA腎病并不困難。但在以下的一些情況仍需要注意鑒別診斷。腎小球系膜內IgA沉積也與其他多種疾病相關，IgA沉積常被意外發現，其發病機制或臨床意義不清楚。由于IgA腎病是一種常見病，因此他可與其他腎小球疾病同時存在。
1. 同紫癜性腎炎（HSPN）的鑒別
HSPN和IgAN是同一病理過程的變異，但是在HSP中導致含IgA免疫復合物的全身活化或在IgAN中導致含IgA免疫復合物的局部活化的有關因素尚未確定。
紫癜性腎炎屬于繼發性ＩｇＡ腎病,其基礎病理特征為小血管炎癥性病變,即在血管周圍通?？梢姲准毎櫤秃怂樾?免疫熒光染色證實受累的血管壁有ＩｇＡ沉積。但是當無關節痛、皮疹及發熱、腹痛等全身癥狀時,有時確實很難鑒別HSPN和IgAN。從病理上HSPN和IgAN有一些微小的差別，但不是特異性的，免疫熒光改變HSPN較多存在纖維素的沉積；光鏡下HSPN腎小球可見較多細胞性/纖維細胞性新月體，腎小球節段壞死或硬化更為常見。少部分病例可見內皮細胞明顯增生。電鏡下HSPN可見內皮下或上皮下的大塊電子致密物，而IgAN多見于系膜區。
2. 高血壓腎小動脈硬化
部分患者臨床表現為高血壓和腎功能不全，腎活檢有助于鑒別診斷兩者間的因果關系。個別情況下，尤其是免疫熒光下IgA沉積比較弱時，是診斷良性或惡性腎動脈硬化癥，還是診斷IgA腎病引起腎實質性高血壓要特別小心，因為進一步的治療方針和患者的預后是不同的。高血壓家族史、電鏡結果等有助最終的診斷，少數患者甚至要等到隨診一段時間以后才能最終確診。
3. 微小病變
對于多數臨床表現為腎病綜合癥的IgA腎病患者，導致腎病綜合癥的病因是IgA腎病本身，但也有少數腎病綜合癥患者盡管免疫熒光下有IgA沉積，但腎臟病理光鏡表現僅為輕微病變，電鏡提示廣泛的上皮細胞足突融合，臨床上對激素治療反應好，這些患者的診斷應考慮IgA腎病合并微小病變，預后要明顯好于單純由IgA腎病導致腎病綜合癥的患者。
4. 新月體性腎炎
少數IgA腎病患者臨床表現為急進性腎炎綜合癥，病理提示新月體性腎炎，免疫熒光以IgA沉積為主，診斷應考慮II型新月體性腎炎，IgA腎病V級，抗GBM抗體和ANCA檢查有助于除外其他類型的新月體性腎炎。
5. 乙肝相關性腎炎
乙肝相關性腎炎和IgA腎病的診斷有時可以并列，少數乙肝患者腎臟病理可以表現為系膜增生性腎小球腎炎，免疫熒光以IgA沉積為主，但同時有乙肝表面抗原或 C抗原在腎臟組織中沉積，診斷應為兩者并列。反之部分IgA腎病患者盡管可以有乙肝表面抗原或 C抗原在腎臟病理組織中沉積，但如果血中乙肝標志物陰性，則診斷仍為IgA腎病。
6. 糖尿病合并慢性腎病
當糖尿病患者出現蛋白尿、血尿而病程過短或沒有明顯的眼底改變時，應考慮行腎活檢明確診斷。此類患者的診斷有三種可能，1.糖尿病腎病;2.沒有糖尿病腎病,但有慢性腎小球腎炎;3.糖尿病腎病合并慢性腎小球腎炎。來自韓國和香港的資料，以及我院自己的資料顯示糖尿病合并的慢性腎小球腎炎中以IgA腎病最常見，占50%以上。因此IgA腎病是可以在糖尿病，特別是2型糖尿病的患者中出現的。
7. 狼瘡性腎炎
個別系統性紅斑狼瘡的患者，免疫熒光的結果并非典型的滿堂亮，而是以IgA沉積為主，光鏡表現為系膜增生性腎小球腎炎，此時腎臟病理診斷應考慮為IgAN，而不是LNI/II型。
四、治療
IgA腎病的治療方案應根據臨床表現結合腎臟病理情況來制定。對于患者的治療我們做以下的推薦：
1．腎功能正常的IgA腎病
尿蛋白?3g/d
糖皮質激素+ACEI或ARB
尿蛋白1-3g/d
糖皮質激素+ACEI或ARB
尿蛋白<1g>
ACEI和血管緊張素II受體拮抗劑
腎臟病理有活動性病變者在以上的基礎上進一步加用細胞毒藥物
2腎功能不全的IgA腎病
肌酐 1.5-3mg/dl病理以活動性病變為主：
糖皮質激素＋環磷酰胺+ACEI或ARB
肌酐 ?3mg/dl，病理以慢性病變為主：
非透析治療及準備透析通路
3新月體性或血管炎性IgA腎病
誘導期治療：甲基強的松沖擊治療
維持期治療：糖皮質激素+環磷酰胺/硫唑嘌呤/MMF
4控制高血壓
首選ACEI和血管緊張素II受體拮抗劑，血壓應控制到120/80mmHg。ACEI或ＡＴ1ＲＡ保護腎臟的療效并不依賴其降壓作用,但其腎臟保護作用卻與蛋白尿減少的程度有關,用ＡＣＥＩ或ＡＴ1ＲＡ降低蛋白尿往往需用較大劑量。使用用長效ＡＣＥＩ(如洛汀新、蒙諾)的初始劑量一般為10ｍｇ/ｄ口服,ＡＴ1ＲＡ(如科素亞)則為50ｍｇ,2/ｄ口服,2～4周后若蛋白尿無明顯減少且患者無不良反應,漸加大將劑量，最大降尿蛋白劑量往往是常用劑量的4倍。單用ＡＣＥＩ或ＡＴ1ＲＡ有效的患者,尿蛋白排泄量可較治療前減少30%～40%,在上述劑量下也很少出現臨床不良反應。
5其他
避免感冒、勞累和使用腎毒性的中西藥物并定期隨診觀察。注意呼吸道感染的預防和控制，對反復發作扁桃體炎的病人進行扁桃體切除有助于減輕血尿蛋白尿的發作，對腎功能可能具有長期保護作用
五 預后
原發性IgA腎病以病程發展高度變異為特征，從完全良性的病變直到快速進展的腎功能衰竭。15-40%的患者最終發展為終末期腎病。
3影響IgA腎病預后的因素
影響IgA腎病的因素
臨床 病理
預后差的因素 預后差的因素
年齡大 腎小球硬化
出現綜合征前的病程長 小管萎縮
大量蛋白尿 間質纖維化
高血壓 血管壁增厚
毛細血管襻IgA沉積
良好預后的因素
反復發作的血尿
與預后無關的因素
性別 IgA沉積的密度
血清IgA水平
表4 IgA腎病的長期預后
腎活檢后腎臟的平均生存時間（%）
病人 5年 10年 15年 20年
所有病人 93% 86% 80% 76%
蛋白尿〈 1g/24h 98% 98% 98% -
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