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阿爾茨海默癥患者路在何方

很多老年癡呆患者、阿爾茨海默癥患者一旦外出，就難以找到回家的歸途。阿爾茨海默癥（AD）是癡呆癥最常見的病例，約占所有病例的60％-80％，是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失認、執行功能障礙等全面性癡呆表現為特征，病因迄今未明。

2013年，我國老年人口數量已達到2億多，阿爾茨海默患者基數龐大。根據最新的報告顯示，中國60歲以上的阿爾茨海默癥患者約有860萬，到2020年將超過1000萬。

大量研究表明阿爾茨海默癥導致的記憶力下降是由于tau蛋白和β-淀粉樣蛋白在大腦中沉積造成的。那么是否能夠通過清除掉這些蛋白緩解相關癥狀呢？為了解決這個問題，制藥巨頭強生、輝瑞、羅氏等公司都斥巨資研發治療阿爾茨海默藥物，但是卻沒有獲得理想的結果。到目前為止，還沒有找到治愈這種疾病的方法。

令人驚喜的是近幾年的一些研究提示：阿爾茨海默病可能是感染導致的，這給一度碰壁的藥物研發人員帶來了新希望。由于除了tau蛋白和β-淀粉樣蛋白沉積這些典型的特征外，AD病人還會表現出神經炎癥，與病原體感染的癥狀很像。因此，科學家們從這個角度入手，有了驚人的發現。

最近加州大學舊金山分校的Stephen Dominy博士領導的團隊又發現，引起牙周炎的細菌——牙齦卟啉菌，同樣會導致AD。在AD患者的大腦中檢測到了牙齦卟啉菌的存在，這些菌進入大腦后釋放一種分泌蛋白導致AD，而抑制該蛋白能夠起到治療AD的作用。

口腔菌群知識科普

隨著微生物學的發展，研究發現人體口腔內存在著大量的共生菌，這些共生菌與我們的身體健康息息相關。這些共生菌在健康狀態時保持著一種動態平衡，而一旦這個平衡被打破，就會造成致病菌的滋生，引起口腔內相關疾病甚至是全身性的疾病（如阿爾茨海默癥等神經系統疾病）。

接下來，小編就給大家介紹一下口腔內的這些“居民”，讓大家先熟悉一下本文的主人翁。口腔不同部位的菌群各有特征，大多數部位的優勢菌以鏈球菌為主，但個別位點仍有不同，如頰黏膜的為嗜血桿菌，齦上菌斑的為放線菌和齦下菌斑（與齦上菌斑緊鄰但含氧量低）的為普雷沃菌。

< 口腔菌群數據 >

為了研究口腔菌群在口腔及系統性疾病中的作用，美國建立了人體口腔菌群數據庫（HOMD），在HOMD中大約有700個物種，其中51%是正式命名的，13%沒有命名但為已培養菌種，28%為未培養菌種。在HOMD數據庫中，大約有150個屬，700個種。目前在HOMD上有400個口腔分類單元和1300多個微生物菌株的基因組。

由于HOMD中口腔菌群大多來自于美國人群，無法反映中國人的口腔菌群狀態。因此，華西口腔醫院廖玍等建立中國口腔菌群銀行（OMBC），現已從中國人群中獲取720份臨床樣本及289個口腔細菌菌株，并同時記錄了每份樣本的實驗室與臨床信息。這些菌株屬于3個細菌門（厚壁菌門、變形菌門、放線菌門）中的10個科，全部菌株均已被成功培養并鑒定了各類表型。這些數據將為我們的研究打下堅實的基礎。

口腔菌群失衡會導致口腔疾病

口腔菌群還與全身系統性疾病相關

除了口腔疾病，口腔菌群失調還與全身系統性疾病相關，如炎癥性腸病、胃腸癌癥、肝硬化、胰腺癌、糖尿病、不良妊娠結局、肥胖、多囊卵巢綜合征，還與某些神經、免疫、心血管系統疾病相關。接下來詳細介紹一下神經系統疾病與口腔菌群之間的聯系，從一個全新的角度認識神經系統疾病的發生發展。

肯塔基州大學的神經學研究項目納入了158名認知正常的成年人，跟蹤其認知能力與口腔菌群的關系。結果發現受試者10年后的認知缺陷與口腔厭氧桿菌（具核梭桿菌和中間普雷沃菌）高抗體水平有關。除了該研究證實了認知能力與口腔菌群相關，一項前瞻性觀察研究也顯示，相比對照組，有慢性牙周炎的患者在6個月內認知能力有明顯下降。

1993年，Miklossy等人就重點強調了包括口腔和腸道在內的幾種類型的螺旋體（口腔厭氧菌）與阿爾茨海默病有關。2002年Riviere等人在腦部樣本中發現了口腔厭氧菌（密螺旋體），在16例AD患者的大腦中，有15例用抗體檢測到了密螺旋體，而18例對照中只有6例檢測到，這些數據表明AD的發生可能與口腔厭氧菌（密螺旋體）相關聯。2009年Kamer等人研究發現，與對照組相比，AD患者中TNF-α和伴放線桿菌、福賽斯坦納菌和牙齦卟啉單胞菌的血清抗體比值更高。以上研究表明口腔菌群與AD具有緊密聯系。

牙周炎致病菌與AD緊密關聯

動物實驗證實牙齦卟啉菌會引起AD癥狀

那牙齦卟啉菌到底會不會引起AD呢？

為了進一步探究牙齦卟啉菌是否會引起阿爾茨海默癥，研究人員通過動物實驗進行了驗證。他們先將小鼠口腔感染牙齦卟啉菌，6周后發現所有小鼠的大腦中都感染了牙齦卟啉菌。在該菌定植的部位發現了變性的神經元和β-淀粉樣蛋白。這意味著，受感染的小鼠已經表現出阿爾茨海默病的癥狀。更重要的是，他們發現這些β-淀粉樣蛋白具有抑制牙齦卟啉菌的作用，印證了之前β-淀粉樣蛋白是抗菌斗士的研究。

為了進一步驗證這種想象是由牙齦卟啉菌分泌的牙齦蛋白酶造成的，研究人員將牙齦卟啉菌的牙齦蛋白酶編碼基因敲除，然后用突變菌感染小鼠口腔，發現小鼠大腦內的病原菌明顯降低，而β-淀粉樣蛋白沉積也大幅減少。同時，研究小組還設計了一種針對牙齦蛋白酶的小分子抑制劑COR388，將這個抑制劑給被感染的小鼠口服后，同樣抑制了小鼠大腦細菌負荷，減少了β-淀粉樣蛋白的沉積和神經變性。以上說明牙齦蛋白酶對于牙齦卟啉菌引起AD是至關重要的，這也意味著我們找到了治療AD的新方向。

微生物雖然微小但卻是不可忽視的，尤其是存在于人體各部位的共生菌，與人體健康息息相關。隨著科學家們的不懈努力，逐漸建立了AD病原體致病理論，為AD的治愈帶來了曙光。相信在不遠的將來，更多微生物與疾病相關的機制會被揭示，許多困擾我們多年的問題也會有一個答案。

通過今天的學習，小編越發意識到注意口腔衛生的重要性。我們要關注口腔菌群的穩態，不光是病從口入，也會病從口出啊。管好你的口腔“居民”，別讓他們流浪~